2024年9月2日，中國科學(xué)院上海藥物研究所張翾課題組與中國科學(xué)院昆明動物所何永捍課題組合作在Journal of Controlled Release發(fā)表了題為“Liver-targeting chimeras as a potential modality for the treatment of liver diseases”的最新研究成果。研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一類能特異靶向肝臟蛋白的降解劑（Liver-Targeting Chimera, LIVTAC），成功實(shí)現(xiàn)了肝內(nèi)靶蛋白的精準(zhǔn)降解，并在肝細(xì)胞癌（hepatic cell carcinoma, HCC）模型上進(jìn)行了概念驗(yàn)證。

肝癌是我國發(fā)病率排名第四、死亡率位居第二的惡性腫瘤，其中HCC是最常見的肝癌類型。大多數(shù)患者確診時已是癌癥晚期，幾乎無法治愈?，F(xiàn)有的肝癌治療藥物面臨靶標(biāo)稀缺、副作用大、治療應(yīng)答率低及容易產(chǎn)生耐藥等諸多挑戰(zhàn)。BET蛋白家族與肝癌的進(jìn)展密切相關(guān)，多種BET抑制劑已進(jìn)入臨床試驗(yàn)，但研究發(fā)現(xiàn)BET抑制劑存在以血小板毒性為代表的“在靶毒性”，極大限制了該類藥物的療效與安全性。近年來，蛋白靶向降解嵌合體（Proteolysis-targeting chimera, PROTAC）技術(shù)憑借其獨(dú)特的催化降解機(jī)制，能夠有效提升藥效。然而，PROTAC存在組織靶向性不足、成藥性優(yōu)化困難以及水溶性差等難題，一直難以攻克。

為此，研究團(tuán)隊(duì)利用肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞特異高表達(dá)去唾液酸糖蛋白受體（ASGPR）的特點(diǎn)，將PROTAC分子和ASGPR配體相偶聯(lián)，借此實(shí)現(xiàn)PROTAC的肝臟靶向攝取和釋放。代表性LIVTAC分子XZ1606表現(xiàn)出優(yōu)異的蛋白降解能力和體外抗癌活性。機(jī)制研究表明，XZ1606與ASGPR結(jié)合后以內(nèi)吞的方式被攝取，在細(xì)胞溶酶體被組織蛋白酶B剪切后釋放出PROTAC分子，進(jìn)而通過泛素-蛋白酶體途徑對靶蛋白實(shí)施有效降解，最終促進(jìn)肝癌細(xì)胞的凋亡和生長抑制（圖1）。XZ1606在小鼠肝癌移植瘤模型中展現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性。研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步將XZ1606與索拉非尼聯(lián)合使用，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥能更有效地抑制肝癌細(xì)胞異體移植瘤的生長，顯著延長荷瘤小鼠的總生存期，最重要的是在藥效提升的同時未觀察到明顯的血小板毒性。以上結(jié)果證明，LIVTAC作為一種新型的HCC治療手段，可有效避免傳統(tǒng)藥物干預(yù)手段因分子靶向性不足而產(chǎn)生的“在靶毒性”，突顯了其轉(zhuǎn)化應(yīng)用的巨大潛力，有望用于其它肝臟疾病的治療。

上海藥物所碩士研究生陳川杰（現(xiàn)留所工作）和昆明動物所博士研究生潘永漲為本論文的共同第一作者，上海藥物所張翾研究員和昆明動物所何永捍研究員為論文的共同通訊作者。該工作得到了國家自然科學(xué)基金、云南省基礎(chǔ)研究計劃、國家重點(diǎn)研發(fā)計劃“主動健康和人口老齡化科技應(yīng)對”重點(diǎn)專項(xiàng)及中國科學(xué)院率先行動“引才計劃”等項(xiàng)目的資助。

全文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2024.08.044

圖1. LIVTAC分子作用原理示意圖

（供稿部門：張翾課題組）