mRNA疫苗靶向治療泛癌癥是當(dāng)前藥物研究的熱點(diǎn)，具有重大學(xué)術(shù)和經(jīng)濟(jì)價(jià)值。mRNA設(shè)計(jì)中的重要挑戰(zhàn)是遞送系統(tǒng)脂質(zhì)納米顆粒（LNPs）的構(gòu)建，作為把mRNA治療藥物或疫苗送達(dá)靶細(xì)胞的載體，LNPs組分篩選制備存在周期長(zhǎng)、成本高的難題。以Chat GPT為代表的新一輪人工智能技術(shù)正推動(dòng)人類社會(huì)全面變革，通過(guò)人工智能模型輔助藥物分子和物質(zhì)組分設(shè)計(jì)，結(jié)合實(shí)驗(yàn)測(cè)試迭代，驅(qū)動(dòng)規(guī)模化藥物發(fā)現(xiàn)，針對(duì)mRNA-LNPs，利用人工智能技術(shù)跨學(xué)科交叉，對(duì)快速設(shè)計(jì)自主高轉(zhuǎn)染效率的mRNA-LNPs具有重要意義。?

近日，中國(guó)科學(xué)院上海高等研究院（以下簡(jiǎn)稱“上海高研院”）人工智能團(tuán)隊(duì)劉立莊研究團(tuán)隊(duì)在mRNA藥物遞送系統(tǒng)脂質(zhì)納米顆粒人工智能預(yù)測(cè)方面取得突破性進(jìn)展，提出了一種基于mRNA-LNPs三維微觀結(jié)構(gòu)與生化性質(zhì)間映射的自注意力機(jī)制深度學(xué)習(xí)模型，實(shí)現(xiàn)了LNPs高精度自動(dòng)篩選，結(jié)果優(yōu)于目前公開(kāi)發(fā)表方法，相關(guān)研究成果以“Data-balanced transformer for accelerated ionizable lipid nanoparticles screening in mRNA delivery”為題發(fā)表在國(guó)際生物信息期刊Briefings in Bioinformatics上。

本研究設(shè)計(jì)基于mRNA-LNPs三維微觀結(jié)構(gòu)與生化性質(zhì)間映射的自注意力機(jī)制深度學(xué)習(xí)模型，稱為TransLNP（圖1）。TransLNP采用跨分子類自動(dòng)學(xué)習(xí)方法（圖2），提取其他已有分子數(shù)據(jù)積累的知識(shí)，實(shí)現(xiàn)針對(duì)LNPs的小樣本訓(xùn)練學(xué)習(xí)，從而實(shí)現(xiàn)不同分子類之間算法模型的遷移。為構(gòu)建mRNA-LNPs三維微觀結(jié)構(gòu)與生化性質(zhì)間映射關(guān)系，充分利用粗粒度原子序列信息和細(xì)粒度原子空間對(duì)應(yīng)關(guān)系，基于自注意力機(jī)制的原子信息（原子類型、坐標(biāo)、相對(duì)距離矩陣、邊類型矩陣）交互，提取分子級(jí)特征。此外，針對(duì)有限的LNPs數(shù)據(jù)造成的不平衡問(wèn)題，設(shè)計(jì)BalMol（balance molecule）模塊，通過(guò)平滑標(biāo)簽分布和分子特征分布來(lái)平衡數(shù)據(jù)。TransLNP實(shí)現(xiàn)LNPs轉(zhuǎn)染效率預(yù)測(cè)均方誤差MSE<5，對(duì)比現(xiàn)行主流的多種圖卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和機(jī)器學(xué)習(xí)算法相比，結(jié)果顯示(圖3)，在均方誤差、決定系數(shù)R2和皮爾遜相關(guān)系數(shù)評(píng)價(jià)指標(biāo)中性能最優(yōu)，指標(biāo)達(dá)到該領(lǐng)域一流水平。

圖1 TransLNP架構(gòu)圖

圖2 跨分子類自動(dòng)學(xué)習(xí)架構(gòu)圖

圖3 TransLNP與多種圖卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和機(jī)器學(xué)習(xí)算法預(yù)測(cè)結(jié)果對(duì)比圖

該工作實(shí)現(xiàn)快速精準(zhǔn)預(yù)測(cè)mRNA-LNPs的轉(zhuǎn)染效率以及新脂質(zhì)納米顆粒結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)，新方法將推動(dòng)mRNA藥物在基因治療、疫苗開(kāi)發(fā)和藥物遞送等領(lǐng)域的應(yīng)用發(fā)展。上海高研院碩士研究生武坤為本研究論文第一作者，上海高研院劉立莊正高級(jí)工程師為通訊作者，聯(lián)合了國(guó)家蛋白質(zhì)科學(xué)研究（上海）設(shè)施李娜正高級(jí)工程師，日本筑波大學(xué)王梓旭博士共同完成。

文章鏈接： ttps://doi.org/10.1093/bib/bbae186