上海有機所交叉中心團隊發(fā)現(xiàn)微管穩(wěn)定劑可以干預重復性腦損傷誘導的阿爾茨海默病相關病理發(fā)生及神經(jīng)退行性病變

文章來源：上海有機化學研究所  |  發(fā)布時間：2023-09-18  |  【打印】 【關閉】

　　
　　2023年9月13日，中國科學院上海有機化學研究所生物與化學交叉研究中心賀焯皓課題組和美國賓夕法尼亞大學Virginia M.-Y. Lee實驗室合作，在Science translational medicine上發(fā)表了題為“A microtubule stabilizer ameliorates protein pathogenesis and neurodegeneration in mouse models of repetitive traumatic brain injury”的研究論文，報道了重復性創(chuàng)傷性腦損傷（repetitive traumatic brain injuries, rTBI）可以誘導生理tau蛋白發(fā)生阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease, AD）相關的病理變化，并進一步促進tau病理性傳播。同時他們也發(fā)現(xiàn)，在慢性創(chuàng)傷性腦?。–hronic traumatic encephalopathy, CTE），肌萎縮性脊髓側索硬化癥（amyotrophic lateral sclerosis, ALS）以及相當一部分AD病人腦中出現(xiàn)的TDP-43病理蛋白也隨后出現(xiàn)。而rTBI引起的微管穩(wěn)定性丟失在此過程中起著重要作用，并提示保持微管適當?shù)姆€(wěn)定性是干預相關的tau蛋白病的潛在策略。

　　有一大類神經(jīng)退行性疾病，包括AD, CTE以及額顳葉變性（Frontotemporal lobar degeneration, FTLD）等，均以富集于軸突的微管結合蛋白tau的病理性沉積為特征，這類疾病也被統(tǒng)稱為tau蛋白病（tauopathy）。在這些疾病的發(fā)病過程中，tau蛋白會發(fā)生異常的錯誤折疊，形成病理性的多聚體結構，并進一步招募更多生理性正常tau蛋白形成穩(wěn)定的病理性纖維，繼而以類似朊蛋白的模式在腦內的擴散傳播。這些具備模板作用和自我擴增能力的tau蛋白被視為病理發(fā)生過程中的“種子”。Tau蛋白的病理傳播程度和范圍與神經(jīng)退行性疾病的發(fā)展進程密切相關，但是調控這一過程的機制尚不清楚。tau蛋白病理種子是如何形成的，有哪些因素引發(fā)或促進了tau蛋白病理發(fā)生，是AD及相關神經(jīng)退行性疾病研究領域的一個核心問題。

　　與此同時，大多數(shù)tau蛋白病為散發(fā)性，沒有明顯的家族性遺傳致病突變。但CTE常見于經(jīng)歷過rTBI的個體中，其組織病理學與AD和FTLD患者形似，臨床證據(jù)提示TBI與包括AD在內的多種tau蛋白病的病理發(fā)生機制具有關聯(lián)性。

　　在研究中，研究人員改進發(fā)展了新型的rTBI小鼠模型，在常用的tau蛋白疾病模型小鼠PS19中觀察到了類似人類腦中的病理特征，如膠質細胞激活，神經(jīng)元和軸突損傷等。在研究TBI的發(fā)病機制時，研究人員發(fā)現(xiàn)經(jīng)TBI處理后，老年而不是年輕PS19小鼠會表現(xiàn)出顯著的神經(jīng)元胞體纖維纏結（Neurofibrillary tangles, NFT）狀的tau蛋白病理。進一步實驗發(fā)現(xiàn)，年老而非年輕的PS19小鼠腦內已經(jīng)可以檢測到不可溶的磷酸化tau蛋白，提示已經(jīng)有病理“種子”產生（圖1）。于是假設TBI可以促進病理種子“生根發(fā)芽”。

　　

圖1. rTBI在老年PS19小鼠而非年輕PS19小鼠中誘導NFT形成 

　　于是在隨后的研究中，研究人員采用預先注射的方式，分別在年輕PS19小鼠和WT小鼠腦內立體定位注射外源性tau蛋白種子，然后施加TBI處理加以驗證，均得到了相同的結果，即TBI促進了tau病理蛋白的形成和傳播。

　　進一步對未播種任何外源tau蛋白種子的WT小鼠進行TBI處理，發(fā)現(xiàn)在視神經(jīng)束（optic tract），TBI處理誘導了tau病理蛋白產生及組織萎縮，說明神經(jīng)病變的發(fā)生（圖2）。

圖2. rTBI在未播種任何病理tau蛋白種子的WT小鼠中誘導點狀tau病理蛋白產生

　　這些驗證有力地證明了TBI能夠誘導Tau蛋白的異常聚集和傳播。無論是外源性tau病理種子誘導的還是未播種tau蛋白種子的實驗，都提供了關聯(lián)TBI和tau蛋白相關疾病病理發(fā)生機理的證據(jù)。

　　研究人員接下來進一步發(fā)現(xiàn)，在腦外傷的早期階段，盡管幾乎無法檢測到tau病理蛋白的存在，但微管完整性已經(jīng)發(fā)生變化，使用能夠透過血腦屏障的微管穩(wěn)定劑可以修復微管損傷，從而減少TBI引起的tau蛋白病理的進一步發(fā)展（圖3）。此外，長期使用這種穩(wěn)定劑還可以挽救TBI誘導的神經(jīng)變性，功能丟失（圖4）。這些實驗結果提示微管破壞可能是tau蛋白病理發(fā)生的上游事件，并在該病理發(fā)生過程中起著關鍵作用。

圖3. rTBI破壞軸突微管

圖4. 功能性實驗驗證rTBI引起的小鼠視神經(jīng)功能異?？梢员晃⒐芊€(wěn)定劑挽救 

　　這項研究的證明了TBI促進病理性tau蛋白的形成和神經(jīng)退行性變化的發(fā)生，揭示了TBI與tau蛋白相關疾病之間的關聯(lián)，提供了理解tau蛋白病病理發(fā)生機理的新角度。研究結果進一步闡明了微管損傷在這一過程中起著關鍵作用，提示了微管穩(wěn)定性可能在調控tau蛋白異常聚集和傳播過程中具有重要作用。該研究發(fā)現(xiàn)通過使用能夠透過血腦屏障的微管穩(wěn)定劑，能夠減輕TBI引發(fā)的神經(jīng)病理損傷，這為將微管穩(wěn)定劑作為干預TBI相關的神經(jīng)退行性疾病，如AD和CTE的潛在治療策略提供了依據(jù)。

　　該論文以中國科學院上海有機化學研究所生物與化學交叉研究中心賀焯皓課題組的博士研究生趙心怡，曾文和賓夕法尼亞大學Virginia M.-Y. Lee課題組的徐弘助理教授為共同第一作者，賀焯皓研究員和Virginia M.-Y. Lee教授為本文共同通訊作者。中國科學院上海有機化學研究所生物與化學交叉研究中心何凱雯研究員，上?？萍即髮W王彤教授，中國科技大學申勇教授等在本項研究過程中提供了寶貴的幫助。

　　該工作受到了國家自然科學基金委，中國科學院，和上海市科委等項目資助。 

　　原文鏈接：http://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abo6889