潰瘍性結(jié)腸炎（UC）是一種主要累及直腸和結(jié)腸的慢性、復(fù)發(fā)性炎癥疾病，在新興工業(yè)化國(guó)家中的發(fā)病率迅速增加，目前無(wú)法完全治愈。UC的炎癥腸黏膜上存在過(guò)量生成的活性氧（ROS），導(dǎo)致腸上皮通透性改變和腸內(nèi)皮細(xì)胞損傷，進(jìn)而加重UC病情。除此之外，長(zhǎng)期頻繁地口服糖皮質(zhì)激素類藥物會(huì)引起全身藥物過(guò)多暴露、炎癥部位生物利用度低。因此，亟待開(kāi)發(fā)能實(shí)現(xiàn)UC精準(zhǔn)治療的靶向性抗氧化口服制劑。

2024年9月19日，中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所張繼穩(wěn)團(tuán)隊(duì)與沈陽(yáng)藥科大學(xué)藥學(xué)院、北京智立醫(yī)學(xué)技術(shù)股份有限公司合作，于Advanced Functional Materials在線發(fā)表了題為“Reactive Oxygen Species Triggered Cleavage of Thioketal-Containing Supramolecular Nanoparticles for Inflammation-Targeted Oral Therapy in Ulcerative Colitis”的研究論文。

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該研究以生物安全性良好的環(huán)糊精金屬有機(jī)骨架為反應(yīng)模板，以縮硫酮（TK）連接子為交聯(lián)劑，構(gòu)建了一種新型的ROS響應(yīng)性交聯(lián)環(huán)糊精有機(jī)骨架（TCOF）。同時(shí)，以碳碳鍵交聯(lián)的交聯(lián)環(huán)糊精有機(jī)骨架（CCOF）作為無(wú)ROS響應(yīng)性的對(duì)照載體，將抗炎藥物地塞米松（DEX）分別封裝在TCOF與CCOF的分子空腔中（分別簡(jiǎn)稱為T(mén)CD與CCD），以證實(shí)TCOF的精準(zhǔn)醫(yī)療優(yōu)勢(shì)。在ROS誘導(dǎo)下，TCOF載體結(jié)構(gòu)瓦解，TCD特異性地促進(jìn)DEX的釋放。得益于治療性DEX在炎癥局部的釋放和TCOF清除ROS的協(xié)同作用，TCD有效地保護(hù)細(xì)胞免受氧化應(yīng)激損傷并降低炎癥水平。值得注意的是，TCD中TK基團(tuán)可被炎癥部位的過(guò)量ROS氧化斷裂，暴露出具有黏膜粘附能力的巰基，從而促進(jìn)納米粒在腸道中的滯留，實(shí)現(xiàn)炎癥部位的靶向滯留。口服6 h后，TCD在炎癥結(jié)腸中的含量是正常結(jié)腸的3.4倍，是CCD在炎癥結(jié)腸中的2.3倍。在右旋糖酐硫酸鈉誘導(dǎo)的小鼠急性和慢性的結(jié)腸炎模型中，與游離DEX、空白無(wú)ROS相應(yīng)的CCD相比，口服TCD能顯著減輕氧化應(yīng)激并改善結(jié)腸炎癥狀。此外，TCD在體內(nèi)表現(xiàn)出良好的安全性?？傮w而言，TCD為炎癥性疾病的精準(zhǔn)治療系統(tǒng)的設(shè)計(jì)提供了新策略。

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圖：口服炎癥結(jié)腸靶向的TCD緩解急性、慢性結(jié)腸炎的炎癥癥狀

沈陽(yáng)藥科大學(xué)-上海藥物所聯(lián)合培養(yǎng)博士研究生熊婷為本文第一作者，張繼穩(wěn)研究員、伍麗副研究員為本文共同通訊作者。該研究獲得國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目的資助。?

全文鏈接：https://doi.org/10.1002/adfm.202411979