在有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域，新試劑和催化劑的發(fā)現(xiàn)往往依賴于實(shí)驗(yàn)的偶然性，而非理性設(shè)計(jì)。比如：2019年董佳家教授和K. B. Sharpless課題組在尋找新的六價(jià)硫氟交換（SuFEx）點(diǎn)擊化學(xué)砌塊時(shí)，意外地發(fā)現(xiàn)氟磺酰疊氮（FSO₂N₃）可以作為重氮轉(zhuǎn)移試劑對伯胺進(jìn)行高效、高選擇性的模塊化重氮轉(zhuǎn)移（MoDAT）反應(yīng)（圖a）（Dong,J.;Sharpless,K. B.,et al. Nature 2019,574,86-89.）。然而，該試劑對伯胺表現(xiàn)出高活性和選擇性背后的原因及反應(yīng)機(jī)制尚不明確。

中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所先進(jìn)氟氮材料重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室薛小松課題組長期致力于物理有機(jī)氟化學(xué)方面的研究。在前期的研究中，建立了親電含F(xiàn)、CF₃和SCF₃轉(zhuǎn)移試劑的陽離子和自由基供給能力標(biāo)度（Acc. Chem. Res. 2020,53,182-197）和親核單氟甲基化試劑的pK_a標(biāo)度（Angew. Chem. Int. Ed. 2021,60,9401-9406），提出了Ishihara類高價(jià)碘試劑催化氟化和去芳構(gòu)化反應(yīng)的立體化學(xué)控制模型（J. Am. Chem. Soc. 2018,140,15206-15218； J. Am. Chem. Soc. 2019,141,16046-16056；J. Am. Chem. Soc. 2023,145,7301-7312），并建設(shè)了含氟試劑數(shù)據(jù)庫FluoBase（https://fluobase.siochemdb.com）及有機(jī)氟化合物的¹⁹F NMR化學(xué)位移在線預(yù)測平臺。在這項(xiàng)最新研究中，通過DFT計(jì)算提出了重氮轉(zhuǎn)移反應(yīng)的活性和選擇性預(yù)測模型，并受含氟試劑數(shù)據(jù)庫FluoBase中的物化數(shù)據(jù)信息的啟發(fā)，設(shè)計(jì)開發(fā)了兼具高活性和穩(wěn)定性的重氮轉(zhuǎn)移試劑，為計(jì)算和數(shù)據(jù)指導(dǎo)的新試劑設(shè)計(jì)和開發(fā)提供了一個新的成功例子，相關(guān)工作發(fā)表在Nature Synthesis雜志（Nat. Synth. 2024，DOI：org/10.1038/s44160-024-00633-2）。

課題組通過DFT計(jì)算深入研究了MoDAT反應(yīng)的機(jī)理，發(fā)現(xiàn)FSO₂N₃與伯胺的MoDAT反應(yīng)中，伯胺對試劑疊氮的親核加成和后續(xù)N-N鍵斷裂是重氮轉(zhuǎn)移的兩個關(guān)鍵過程（圖b）。進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系分析提出了MoDAT反應(yīng)的活性和選擇性預(yù)測模型（圖b），受含氟試劑數(shù)據(jù)庫FluoBase中的物化數(shù)據(jù)信息的啟發(fā)，設(shè)計(jì)合成了新型重氮轉(zhuǎn)移試劑PSIA-II（圖b），該試劑可由商業(yè)易得的原料通過簡單的三步反應(yīng)來制備。PSIA-II為淡黃色固體，能夠在常溫常壓下參與反應(yīng)，使用較為便利。動力學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，PSIA-II試劑相比FSO₂N₃具有更高的反應(yīng)活性，可用于天然產(chǎn)物和藥物的快速修飾（圖c）。

薛小松課題組的鄭蒙蒙博士和蔡劉博士為該論文的共同第一作者，分別負(fù)責(zé)理論計(jì)算和新試劑的實(shí)驗(yàn)合成。中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所薛小松研究員、上海交通大學(xué)董佳家教授為該文通訊作者。該研究得到了中華人民共和國科學(xué)技術(shù)部、國家自然科學(xué)基金委、中國科學(xué)院和上海有機(jī)所的大力資助。

圖(a) 氟磺酰疊氮對伯胺進(jìn)行模塊化重氮轉(zhuǎn)移的意外發(fā)現(xiàn)；(b)重氮轉(zhuǎn)移反應(yīng)的活性預(yù)測模型和新型重氮轉(zhuǎn)移試劑；(c) PSIA-II試劑用于天然產(chǎn)物和藥物的快速修飾