2024年7月31日，中國科學(xué)院上海藥物研究所楊偉波課題組合作于Angewandte Chemie International Edition合作發(fā)表了題為“Ligand-Enabled Pd-Catalyzed sp³ C?H Macrocyclization: Synthesis and Evaluation of Macrocyclic Sulfonamide for the Treatment of Parkinson’s Disease”的研究論文。該研究將合成化學(xué)和藥物化學(xué)緊密結(jié)合，實(shí)現(xiàn)了一類大環(huán)磺酰胺化合物的設(shè)計(jì)與合成，并從中發(fā)現(xiàn)了靶向SIRT3的抗帕金森病的先導(dǎo)化合物，為帕金森病治療提供新思路。

帕金森?。≒D）是僅次于阿爾茲海默癥（AD）的第二大神經(jīng)退行性疾病，長期危害中老年人的身體健康，并出現(xiàn)一定的年輕化趨勢。其具體發(fā)病的機(jī)制仍不明確，研究認(rèn)為主要原因是由于腦部多巴胺能神經(jīng)元變性、壞死，多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)分泌減少而引起，線粒體功能障礙、神經(jīng)炎癥被發(fā)現(xiàn)也與PD密切相關(guān)。由于發(fā)病機(jī)制尚無定論，當(dāng)前PD的治療藥物非常有限，藥物靶點(diǎn)主要局限于中樞多巴胺能系統(tǒng)（如多巴胺前體藥物、多巴胺受體激動劑以及多巴胺代謝酶抑制劑等），同時，長期使用這些藥物也會帶來諸多副作用，科學(xué)家們迫切需要尋找新的骨架分子和新的作用靶點(diǎn)，推進(jìn)抗PD藥物研發(fā)。

沉默信息調(diào)節(jié)因子3（SIRT3）是Sirtuins家族的成員，該家族屬于NAD+依賴的III類組蛋白去乙?；?。SIRT3主要負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)線粒體功能，而線粒體功能障礙和氧化應(yīng)激在PD的發(fā)病機(jī)理中起重要作用。在PD細(xì)胞模型中，SIRT3的下調(diào)顯著降低細(xì)胞活力，而SIRT3的過表達(dá)可以提高細(xì)胞活力，降低細(xì)胞凋亡，阻止α-突觸核蛋白的積累，同時消除活性氧（ROS），提高模型細(xì)胞的生存率。盡管越來越多的研究表明SIRT3的上調(diào)在各種PD模型中顯示出神經(jīng)保護(hù)作用，然而能用于PD治療的高活性與低毒性的SIRT3小分子激動劑仍未見報道。

近日，楊偉波課題組與上海交通大學(xué)張健教授和浙江大學(xué)的徐曉軍教授合作，報道了一類靶向SIRT3的大環(huán)磺酰胺類抗帕金森先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)過程。作者通過仿生模塊化策略和新發(fā)展的配體介導(dǎo)的鈀催化的C(sp³)–H活化大環(huán)化方法，設(shè)計(jì)并合成了一類全新骨架的大環(huán)磺酰胺類化合物。虛擬篩選和生物活性測試表明部分大環(huán)磺酰胺化合物可以有效激活SIRT3，同時在小鼠帕金森模型中證實(shí)了化合物具有治療帕金森?。≒D）的潛力。

在本項(xiàng)研究中，化合物2a可以有效清除PD細(xì)胞模型中過表達(dá)的α-突觸核蛋白。此外，在小鼠行為學(xué)上，如轉(zhuǎn)棒、爬桿和曠場實(shí)驗(yàn)，2a給藥組與對照組相比，可以顯著改善模型小鼠的運(yùn)動功能障礙，其腦組織切片病理學(xué)結(jié)果進(jìn)一步顯示2a能劑量依賴性提高小鼠黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元數(shù)量。重要的是，基因沉默實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，化合物2a的PD治療作用與SIRT3密不可分，很可能是通過激活SIRT3來達(dá)到其治療效果的。這一發(fā)現(xiàn)為SIRT3作為PD治療靶點(diǎn)提供了有力佐證，也為PD治療藥物的開發(fā)提供了新的分子實(shí)體。

上海藥物所博士研究生畢童鈺、上海交通大學(xué)博士研究生崔云霞和中國藥科大學(xué)博士研究生劉帥為論文的共同第一作者。上海藥物所楊偉波研究員、上海交通大學(xué)張健教授和浙江大學(xué)的徐曉軍教授為論文的共同通訊作者。該研究項(xiàng)目得到了國家自然科學(xué)基金委和上海市科委等項(xiàng)目的資助。

圖1 大環(huán)磺酰胺類抗帕金森病先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)

全文鏈接：https://doi.org/10.1002/anie.202412296