7月31日，國際學(xué)術(shù)期刊Cardiovascular Research在線發(fā)表了中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所楊黃恬研究員與海軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院（上海長征醫(yī)院）王志農(nóng)教授合作的研究論文"CircCHSY1 protects hearts against ischemia/reperfusion injury by enhancing heme oxygenase 1 expression via miR-24-3p"。該研究揭示了環(huán)狀RNA（circRNA）circCHSY1在心肌缺血/再灌注（I/R）損傷中的保護(hù)作用及其調(diào)控線粒體的機制，為開發(fā)心肌缺血保護(hù)的新策略提供了實驗室依據(jù)。

心血管疾病是疾病致死的首要原因，其中缺血性心臟病最為致命。及時有效地恢復(fù)閉塞血管的再灌注是挽救缺血心肌的必需步驟，然而該過程會引起額外的心肌損害，被稱為心肌I/R損傷，臨床對此缺乏有效的干預(yù)手段。因此，發(fā)現(xiàn)新的抵抗心肌I/R損傷的調(diào)控者和調(diào)控機制具有重大的科學(xué)意義和臨床需求。CircRNAs是一類擁有環(huán)形閉合特殊結(jié)構(gòu)的RNA，其在人類多種生理病理過程中扮演重要的角色。隨著技術(shù)的發(fā)展，目前已注釋并鑒定了大量circRNAs，但人們對于調(diào)控心肌I/R損傷的circRNAs和其作用機制的了解仍非常有限。心肌I/R損傷過程中，心肌細(xì)胞線粒體狀態(tài)對細(xì)胞的生死存亡起著決定性作用，因此維持線粒體穩(wěn)態(tài)是有效保護(hù)心肌抵抗I/R損傷的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。然而，circRNA是否調(diào)控心肌細(xì)胞線粒體進(jìn)而對抗心肌I/R損傷尚未被清楚揭示。

研究人員在前期RNA-seq篩選基礎(chǔ)上，發(fā)現(xiàn)circRNA—circCHSY1在心肌I/R損傷過程中上調(diào)；進(jìn)一步上調(diào)可以顯著對抗小鼠心肌I/R損傷和氧糖剝奪/復(fù)灌（OGD/R）導(dǎo)致的大鼠心肌細(xì)胞損傷，同時伴隨心肌細(xì)胞線粒體穩(wěn)態(tài)的維持。通過結(jié)合生信分析與分子生物學(xué)和細(xì)胞生物學(xué)實驗，研究人員篩選到circCHSY1的結(jié)合靶點miR-24-3p及其下游血紅素氧合酶（HO1），并發(fā)現(xiàn)circCHSY1提升線粒體調(diào)控蛋白HO1水平，從而維持損傷心肌細(xì)胞的線粒體穩(wěn)態(tài)，保護(hù)心肌細(xì)胞；而miR-24-3p可以取消circCHSY1對心肌細(xì)胞和線粒體保護(hù)作用及其對HO1水平的調(diào)控。研究人員在人胚胎干細(xì)胞分化的心肌細(xì)胞OGD/R模型中，驗證了circCHSY1的保護(hù)作用。

綜上，該研究揭示了一種新的心肌保護(hù)性分子circCHSY1和其作用機制。在心肌I/R過程中較高水平的circCHSY1通過與miR-24-3p作用提升HO1的蛋白水平，進(jìn)而恢復(fù)心肌細(xì)胞的線粒體穩(wěn)態(tài)，從而發(fā)揮保護(hù)作用。該發(fā)現(xiàn)不僅豐富了對circRNA在心肌I/R損傷中重要性的認(rèn)識，還揭示了心肌細(xì)胞調(diào)控HO1的新途徑。

中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所楊黃恬研究員、海軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院（上海長征醫(yī)院）王志農(nóng)教授為本論文共同通訊作者，營養(yǎng)與健康所博士后譚吉良與長征醫(yī)院博士閔捷為本論文共同第一作者。該研究得到了中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心陳玲玲研究員、復(fù)旦大學(xué)腫瘤醫(yī)院黃勝林教授以及中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所所級公共技術(shù)中心分析測試技術(shù)平臺、實驗動物技術(shù)平臺的支持。該研究獲得國家自然科學(xué)基金的資助。

論文鏈接：https://academic.oup.com/cardiovascres/article-lookup/doi/10.1093/cvr/cvae162

圖：circCHSY1對心肌缺血/再灌損傷的修復(fù)作用