7月25日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊The EMBO Journal在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所）沈義棟研究組研究成果“Germline loss in C. elegans enhances longevity by disrupting adhesion between niche and stem cells”。

動(dòng)物的衰老與其生殖能力密切相關(guān)。研究表明，在多個(gè)物種中，生殖能力的喪失可以延長(zhǎng)動(dòng)物的壽命，但其核心源頭機(jī)制尚不明確。沈義棟研究組的這項(xiàng)研究以秀麗隱桿線蟲(chóng)（C. elegans）為模型，聚焦于生殖干細(xì)胞（Germline Stem Cell，GSC）及其微環(huán)境（niche）之間的相互作用，結(jié)合系統(tǒng)性的分子細(xì)胞生物學(xué)和遺傳學(xué)研究，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，GSC的niche細(xì)胞通過(guò)與GSC間的黏附連接感知GSC的狀態(tài)，并在GSC缺失時(shí)向動(dòng)物全身其它組織發(fā)送長(zhǎng)壽信號(hào)，從而延緩衰老。這項(xiàng)研究揭示了生殖能力缺失引起長(zhǎng)壽的源頭信號(hào)，并提示了成體干細(xì)胞niche作為長(zhǎng)壽信號(hào)節(jié)點(diǎn)的重要作用。

線蟲(chóng)是一種廣泛用于衰老和發(fā)育研究的模式生物。研究組對(duì)GSC和作為其niche的遠(yuǎn)端頂端細(xì)胞（Distal Tip Cell，DTC）的相互作用進(jìn)行深入研究，發(fā)現(xiàn)生殖細(xì)胞缺失導(dǎo)致了DTC中顯著的轉(zhuǎn)錄組變化。研究人員進(jìn)一步利用顯微成像技術(shù)，明確了缺失生殖細(xì)胞導(dǎo)致GSC與DTC之間細(xì)胞粘附的破壞，特別是特定粘附分子E-cadherin（HMR-1）的破壞。線蟲(chóng)中唯一與E-cadherin有結(jié)合能力的β-catenin（HMP-2）在生殖細(xì)胞缺失后發(fā)生亞細(xì)胞定位改變，即從細(xì)胞膜處轉(zhuǎn)移至核內(nèi)。研究人員利用遺傳學(xué)工具和生物化學(xué)實(shí)驗(yàn)，揭示了生殖細(xì)胞喪失后的DTC轉(zhuǎn)錄組變化對(duì)線蟲(chóng)長(zhǎng)壽的促進(jìn)作用，表明了這種促進(jìn)作用由hmp-2和兩個(gè)GATA轉(zhuǎn)錄因子（elt-3和pqm-1）協(xié)同介導(dǎo)，抑制DTC中的這些因子可顯著抑制生殖細(xì)胞缺失引發(fā)的壽命延長(zhǎng)現(xiàn)象。

研究人員進(jìn)一步篩選發(fā)現(xiàn)，TGF-β配體TIG-2是從DTC釋放的關(guān)鍵細(xì)胞因子，啟動(dòng)了生殖細(xì)胞缺失引發(fā)的全身長(zhǎng)壽信號(hào)。在具有正常生殖能力的線蟲(chóng)的DTC中，elt-3和pqm-1不活躍，作為其下游tig-2的表達(dá)和分泌水平較低。當(dāng)生殖細(xì)胞缺失，DTC與GSC間粘附連接被破壞，GATA轉(zhuǎn)錄因子響應(yīng)入核，上調(diào)tig-2的表達(dá)與分泌，進(jìn)而延長(zhǎng)線蟲(chóng)壽命。該研究強(qiáng)調(diào)了干細(xì)胞微環(huán)境在衰老過(guò)程中的重要性，表明其不僅是干細(xì)胞維持的關(guān)鍵，還通過(guò)信號(hào)傳導(dǎo)調(diào)控整體壽命。

綜上所述，這項(xiàng)研究通過(guò)解析C. elegans中生殖細(xì)胞缺失延長(zhǎng)壽命的源頭機(jī)制，揭示了干細(xì)胞微環(huán)境在壽命調(diào)控中的關(guān)鍵作用。線蟲(chóng)體內(nèi)唯一的成體干細(xì)胞是GSC，而哺乳動(dòng)物體內(nèi)則存在多種類型的成體干細(xì)胞。該研究結(jié)果提示，成體干細(xì)胞微環(huán)境也可以通過(guò)旁分泌直接向附近細(xì)胞發(fā)出信號(hào)，甚至通過(guò)內(nèi)分泌向遠(yuǎn)處組織發(fā)出信號(hào)，從而調(diào)節(jié)衰老。

分子細(xì)胞卓越中心劉夢(mèng)博士為該論文第一作者，分子細(xì)胞卓越中心沈義棟研究員為該論文的通訊作者。該研究得到中國(guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院景乃禾與彭廣敦研究員、北京大學(xué)韓敬東教授的指導(dǎo)和幫助。該研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金委的經(jīng)費(fèi)支持，也獲得分子細(xì)胞卓越中心細(xì)胞分析技術(shù)平臺(tái)、分子生物學(xué)技術(shù)平臺(tái)和化學(xué)生物學(xué)技術(shù)平臺(tái)給予的支持。

文章鏈接：https://doi.org/10.1038/s44318-024-00185-3

秀麗隱桿線蟲(chóng)的生殖細(xì)胞缺失通過(guò)破壞生殖干細(xì)胞及其微環(huán)境之間的粘附連接來(lái)延長(zhǎng)壽命