2024年7月3日，中國科學(xué)院上海藥物研究所楊偉波課題組于Journal? of Medicinal Chemistry發(fā)表了題為“Small Molecule Targeting PPM1A Activates Autophagy for Mycobacterium tuberculosis Host-Directed Therapy”的研究論文。該研究采用宿主導(dǎo)向策略，為結(jié)核病治療的應(yīng)用提供了參考。

結(jié)核?。═B）是由結(jié)核分枝桿菌（Mtb）引發(fā)的呼吸道慢性傳染性疾病，對人類的危害已有數(shù)千年歷史，在新冠病毒（COVID-19）流行前，它是第一大傳染性疾病。當(dāng)前，針對結(jié)核病的治療，一線用藥非常少，只有異煙肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇。盡管四藥聯(lián)用，6個月的療程方案對于藥物敏感性結(jié)核?。―S-TB）的治愈率較高，可達(dá)85%，但是它們對于多重耐藥性結(jié)核?。∕DR-TB）和廣泛耐藥性結(jié)核?。╔DR-TB）的治愈率大幅度下降，治療周期更長，多達(dá)數(shù)年之久。盡管這些藥物可以通過抑制Mtb的細(xì)胞壁生物合成，蛋白質(zhì)合成和能量代謝的作用機制直接殺死Mtb，但是，隨著Mtb基因突變以及免疫逃逸機制的出現(xiàn)給耐藥結(jié)核病的治療帶來了更大的挑戰(zhàn)。因此，研發(fā)新靶點新機制的抗結(jié)核藥物迫在眉睫。

近些年，宿主導(dǎo)向治療（host-directed therapy，HDT）成為了一種新的有效的輔助治療TB的策略。它主要是針對宿主靶蛋白，通過調(diào)節(jié)宿主對Mtb各種免疫通路，消除病原體帶來的免疫逃逸，提升宿主的保護性免疫反應(yīng)，主要包括產(chǎn)生活性氧和活性氮中間體，同時減少過度炎癥反應(yīng)導(dǎo)致的肺部組織損傷。宿主導(dǎo)向抗結(jié)核療法引起了藥物化學(xué)家的廣泛關(guān)注，然而，宿主導(dǎo)向的靶點與小分子匱乏，如何發(fā)現(xiàn)新的宿主導(dǎo)向靶點，以及小分子調(diào)節(jié)劑是當(dāng)前研究的熱點與難點。研究表明，金屬依賴蛋白磷酸酶PPM1A參與多種生理過程的調(diào)節(jié)，它在轉(zhuǎn)錄調(diào)控、細(xì)胞增殖和凋亡中起著至關(guān)重要的作用，并被認(rèn)為與肺癌、膀胱癌和乳腺癌等的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。而且，進一步發(fā)現(xiàn)它與某些自身免疫性疾病，神經(jīng)退行性疾病以及感染性疾病相關(guān)。

2022年，上海藥物所楊偉波課題組與加拿大Jim Sun教授合作，在天然產(chǎn)物血根堿的基礎(chǔ)上，通過仿生模塊化策略和功能導(dǎo)向合成方法，設(shè)計并合成了高選擇性的PPM1A抑制劑SMIP-30為HDT治療結(jié)核病提供了有效的策略（Cell Chem. Biol. 2022,29,1126-1139）。然而，靶向磷酸酶PPM1A的小分子抑制劑SMIP-30的活性與選擇性不夠、構(gòu)效關(guān)系（SAR）以及成藥性不清晰。為了解決上述難題，以課題組前期原創(chuàng)分子SMIP-30為先導(dǎo)化合物，對其進行結(jié)構(gòu)改造與優(yōu)化，進一步提高其活性與選擇性，隨后對其進行初步成藥性評價，探討化合物在宿主細(xì)胞中的作用機理，進一步評估最優(yōu)化合物在動物體內(nèi)的抗TB效果。

在本項研究中，化合物SMIP-031能夠劑量依賴性地降低感染巨噬細(xì)胞中的結(jié)核分枝桿菌（Mtb）負(fù)荷。SMIP-031具有比SMIP-30更高的安全性，它能誘導(dǎo)S403-p62的磷酸化，增加自噬標(biāo)記物L(fēng)C3B-II的表達(dá)，來有效激活細(xì)胞自噬實現(xiàn)Mtb的降解。此外，SMIP-031還具有比SMIP-30更好的藥代動力學(xué)特征和口服生物利用度（F = 73.7%），在小鼠模型中無明顯毒性反應(yīng)，并能顯著降低感染小鼠脾臟中的Mtb負(fù)荷，為宿主導(dǎo)向療法治療結(jié)核病提供了重要的參考。

上海藥物所楊偉波研究員、不列顛哥倫比亞大學(xué)Jim Sun教授為論文通訊作者，羅成研究員對本項工作給予了大力支持。該研究項目得到了國家自然科學(xué)基金委和上海市科委等項目的資助。

圖1 新型PPM1A 的小分子抑制劑發(fā)現(xiàn)

全文鏈接：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c00513