手性胺結(jié)構(gòu)作為一類重要的結(jié)構(gòu)單元，廣泛存在于藥物和生物活性分子中。共軛二烯是常見的分子砌塊之一，其氫胺化反應(yīng)是合成烯丙基胺的重要方式。盡管共軛二烯具有多個(gè)反應(yīng)位點(diǎn)，過渡金屬催化共軛二烯的不對稱氫胺化反應(yīng)可能生成多種產(chǎn)物，但到目前為止得到的均是3,4-選擇性加成的產(chǎn)物。因此，如何實(shí)現(xiàn)共軛二烯的1,4-選擇性不對稱氫胺化反應(yīng)仍是挑戰(zhàn)性的難題。

上海有機(jī)所丁奎嶺團(tuán)隊(duì)一直致力于新型手性配體的設(shè)計(jì)與合成，所研發(fā)的手性芳香螺縮酮骨架配體SKP已在Pd、Cu、Rh、Au、Ni等過渡金屬催化的不對稱反應(yīng)中展現(xiàn)了優(yōu)秀的催化活性(Acc. Chem. Res.?2021, 54, 668?684)。在此基礎(chǔ)上，該課題組利用“極性反轉(zhuǎn)”的策略，即選用親電性的羥胺酯作為胺源，首次實(shí)現(xiàn)了鎳/SKP催化共軛二烯的1,4-選擇性不對稱氫胺化反應(yīng)(J. Am. Chem. Soc. 2024, 10.1021/jacs.4c03854)。

圖. SKP-Ni 催化的共軛二烯1,4-選擇性不對稱氫胺化

在金屬鎳催化的芳基丁二烯與羥胺酯的反應(yīng)中，雙膦配體SKP在反應(yīng)活性和不對稱誘導(dǎo)方面的效果遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于其他所考察的配體，反應(yīng)以中等到優(yōu)秀的收率(46%-96% yields)、良好到優(yōu)秀的對映選擇性(up to 99% ee)和優(yōu)秀的區(qū)域選擇性(up to 52:1 rr)生成了一系列光學(xué)活性的烯丙基胺類衍生物。底物范圍廣泛且具有較好的官能團(tuán)容忍性。作者通過一系列機(jī)理實(shí)驗(yàn)并結(jié)合DFT計(jì)算等進(jìn)一步揭示了該反應(yīng)可能的機(jī)理。雙膦配體SKP的大張角、自適應(yīng)結(jié)構(gòu)特征可能為豐產(chǎn)金屬催化的不對稱反應(yīng)拓展更多化學(xué)空間。

該項(xiàng)工作得到了科技部、國家自然科學(xué)基金委、國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃和上海有機(jī)所金屬有機(jī)化學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的大力資助。