5月27日，Journal of Biological Chemistry正式發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所）胡紅雨研究組的研究論文：“PolyQ-expanded ataxin-2 aggregation impairs cellular processing-body homeostasis via sequestering the RNA helicase DDX6”。該研究揭示了多聚谷氨酰胺(Polyglutamine, PolyQ) 延伸和RNA結(jié)合是II型脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)蛋白Ataxin-2 (Atx2) 發(fā)生積聚的關(guān)鍵因素，發(fā)現(xiàn)Atx2積聚物通過(guò)募集RNA解旋酶DDX6到包涵體中，從而損壞細(xì)胞質(zhì)中P-body的組裝與穩(wěn)態(tài)并加重前體mRNA的錯(cuò)誤剪接。

蛋白質(zhì)積聚(Aggregation) 是一個(gè)普遍的生物學(xué)過(guò)程，蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊進(jìn)而形成不溶性的淀粉樣積聚物(Aggregates) 是多種神經(jīng)退行性疾病的重要病理特征。不同于液滴狀態(tài)的凝結(jié)物(Condensates)，蛋白質(zhì)積聚物通常表現(xiàn)出致病性的特征，如溶解度降低和生物活性喪失。隨著研究的深入，人們?cè)诙喾N神經(jīng)退行性疾病患者的腦組織中檢測(cè)到多種RNA結(jié)合蛋白的積聚物，它們與神經(jīng)退行性疾病的關(guān)聯(lián)也逐漸被人們所關(guān)注。

Atx2是一種N-端含有一段22-23個(gè)連續(xù)谷氨酰胺的RNA結(jié)合蛋白，在細(xì)胞中發(fā)揮多種功能，包括參與RNA的轉(zhuǎn)錄后加工和翻譯、脂質(zhì)代謝、Ca2+離子的穩(wěn)態(tài)平衡以及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的動(dòng)態(tài)性調(diào)控。研究發(fā)現(xiàn)，PolyQ序列的擴(kuò)增會(huì)導(dǎo)致自身發(fā)生積聚，而Atx2的積聚與脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)II型(SCA2) 以及肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS) 等多種神經(jīng)退行性疾病密切相關(guān)。因此，有關(guān)Atx2的積聚和募集作用以及致病性是值得深入探討的科學(xué)問(wèn)題。

在該研究中，研究人員通過(guò)生化實(shí)驗(yàn)和細(xì)胞免疫熒光實(shí)驗(yàn)探究了PolyQ延伸的Atx2所形成的積聚物的特性。研究發(fā)現(xiàn)，PolyQ的延伸能引起Atx2發(fā)生積聚，Atx2的積聚物會(huì)通過(guò)特定序列RNA的參與募集DDX6到包涵體中，引起可溶性DDX6的減少。而細(xì)胞質(zhì)中DDX6量的減少損壞了P-body的組裝和穩(wěn)態(tài)，從而使P-body中包含的核酸內(nèi)切酶MARF1釋放到細(xì)胞質(zhì)中，導(dǎo)致下游靶向mRNA的降解和蛋白質(zhì)翻譯水平的下降。另一方面，可溶性DDX6的減少也會(huì)影響剪接因子在細(xì)胞核與細(xì)胞質(zhì)之間的穿梭過(guò)程，加重前體mRNA的錯(cuò)誤剪接。該研究揭示了Atx2積聚和募集作用的分子機(jī)制，對(duì)于深入理解蛋白質(zhì)積聚致病的病理機(jī)制具有重要意義，同時(shí)為治療相關(guān)疾病提供了新的研究思路。

分子細(xì)胞卓越中心博士研究生王健洋為該文第一作者，胡紅雨研究員為通訊作者。感謝分子細(xì)胞卓越中心細(xì)胞技術(shù)平臺(tái)的大力支持。該工作得到了國(guó)家基金委和中國(guó)科學(xué)院項(xiàng)目的經(jīng)費(fèi)資助。

文章鏈接：https://doi.org/10.1016/j.jbc.2024.107413

Atx2的積聚和募集作用及致病的分子機(jī)制

PolyQ延伸突變的Atx2在細(xì)胞中發(fā)生錯(cuò)誤折疊形成積聚物，該積聚物募集細(xì)胞質(zhì)中的DDX6，導(dǎo)致細(xì)胞中可溶性DDX6的減少。DDX6量的減少損壞了細(xì)胞質(zhì)中P-body的組裝與穩(wěn)態(tài)，并加重前體mRNA的錯(cuò)誤剪接。P-body結(jié)構(gòu)的損壞會(huì)引起其中的核酸內(nèi)切酶MARF1釋放到細(xì)胞質(zhì)中，導(dǎo)致了下游靶向mRNA的降解和蛋白質(zhì)翻譯水平的下降