Nat Chem | 上海藥物所在磺酸化神經(jīng)節苷脂寡糖庫合成及糖密碼解析方面取得新進(jìn)展

文章來(lái)源:上海藥物研究所  |  發(fā)布時(shí)間:2024-06-12  |  【打印】 【關(guān)閉

  

2024年6月6日,中國科學(xué)院上海藥物研究所李鐵海課題組在Nature Chemistry期刊發(fā)表題為“Integrated chemoenzymatic synthesis of a comprehensive sulfated ganglioside glycan library to decipher functional sulfoglycomics and sialoglycomics”的研究論文。在該項研究中,研究團隊通過(guò)整合化學(xué)合成與酶促合成方法突破復雜糖鏈制備難題,實(shí)現了65個(gè)磺酸化和非磺酸化神經(jīng)節苷脂寡糖所組成糖庫的有效合成,并采用高通量的糖芯片技術(shù)解析了該寡糖庫與多種疾病相關(guān)蛋白之間的結構功能關(guān)系。

神經(jīng)節苷脂寡糖是一類(lèi)含唾液酸的復雜生物分子,在多種生理和病理過(guò)程中發(fā)揮著(zhù)重要的作用。該類(lèi)寡糖不僅存在不同位置的唾液酸化修飾,也存在磺酸化修飾,導致了其結構的復雜性和多樣性。唾液酸糖苷鍵的立體選擇性構建和磺酸基團的定點(diǎn)引入一直是糖化學(xué)領(lǐng)域的難題,尤其是在寡糖的不同位置同時(shí)引入多個(gè)唾液酸和磺酸基團極具挑戰性。雖然酶法能有效地引入唾液酸殘基和磺酸基團,但是由于稀有磺基轉移酶的缺乏與酶底物適應性的限制,導致難以獲得該類(lèi)目標分子,進(jìn)而阻礙了其生物學(xué)功能的研究及相關(guān)藥物的開(kāi)發(fā)。

磺酸化神經(jīng)節苷脂寡糖庫的化學(xué)酶促合成及糖密碼解析

本項研究中,研究團隊通過(guò)高立體選擇性的迭代唾液酸糖苷化方法,模塊化高效組裝了內側含不同數目唾液酸修飾的核心寡糖前體,并采用靈活的正交保護基策略進(jìn)行定點(diǎn)磺酸化制備核心寡糖,從而解決了因稀有磺基轉移酶的缺乏及酶底物適應性的限制而難以合成該類(lèi)寡糖的問(wèn)題。隨后,通過(guò)3個(gè)唾液酸轉移酶模塊和1個(gè)半乳糖苷水解酶模塊在核心寡糖的非還原端進(jìn)行酶促多樣化衍生,系統地制備了磺酸化的神經(jīng)節苷脂寡糖。此外,通過(guò)對生源合成途徑進(jìn)行重新編程,研究團隊發(fā)展了一種易于實(shí)施的發(fā)散性化學(xué)酶促合成方法,實(shí)現了完整系列的非磺酸化神經(jīng)節苷脂寡糖的精準合成,進(jìn)而系統地構建了該糖庫。研究團隊采用糖芯片技術(shù)以高通量與高容量的方式,繪制了65個(gè)神經(jīng)節苷脂寡糖與疾?。[瘤、炎癥和神經(jīng)性疾?。┫嚓P(guān)的11種Siglec蛋白、感染相關(guān)的2種病毒蛋白(SARS-CoV-2和MERS-CoV)以及2種細菌毒素(霍亂毒素和志賀毒素II)的結合譜圖,揭示了寡糖上不同的磺酸化和唾液酸化修飾與疾病相關(guān)蛋白的特異性識別模式,鑒定了病毒和細菌感染以及免疫檢查點(diǎn)抑制相關(guān)蛋白的配體需求,為相關(guān)糖類(lèi)藥物的開(kāi)發(fā)提供了潛在的先導化合物。

上海藥物所博士研究生許倬嘉為該研究的第一作者,李鐵海研究員為本論文通訊作者。該研究得到了上海藥物所文留青研究員、浙江大學(xué)易文教授、喬治亞大學(xué)Kelley W. Moremen教授、東北師范大學(xué)周義發(fā)教授和孫琳教授、以及上海交通大學(xué)王平教授的支持,并受到了國家自然科學(xué)基金委、中國科學(xué)院與上海市科委項目的資助。

原文鏈接:https://www.nature.com/articles/s41557-024-01540-x

(供稿部門(mén):李鐵海課題組)