2024年6月4日，《National Science Review》期刊在線發(fā)表了題為《基于單神經(jīng)元全腦投射譜解析內(nèi)源性阿片鎮(zhèn)痛的神經(jīng)環(huán)路機(jī)制》的研究論文，該研究由中國科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心（神經(jīng)科學(xué)研究所）、腦認(rèn)知與類腦智能重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室孫衍剛研究組完成。

慢性疼痛是一個(gè)重大的公共健康問題。在所有止痛藥中，阿片類藥物表現(xiàn)出強(qiáng)效的止痛效果，但阿片類藥物長(zhǎng)期使用引起成癮等不良反應(yīng)，限制了其臨床應(yīng)用。內(nèi)源性阿片鎮(zhèn)痛作用是機(jī)體的一種自我調(diào)節(jié)機(jī)制，四種阿片受體和四種內(nèi)源性阿片肽組成了機(jī)體的內(nèi)源性阿片系統(tǒng)。持續(xù)性疼痛引起皮層及皮層下腦區(qū)（丘腦、杏仁核、伏隔核等）的內(nèi)源性阿片類物質(zhì)釋放，通過作用于mu型阿片受體（MOR）激活內(nèi)源性阿片系統(tǒng)，進(jìn)而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。本研究團(tuán)隊(duì)前期研究發(fā)現(xiàn)在炎癥痛中，興奮性神經(jīng)元中表達(dá)的MOR介導(dǎo)嗎啡的鎮(zhèn)痛作用，而內(nèi)源性阿片類物質(zhì)的鎮(zhèn)痛作用主要通過γ氨基丁酸（GABA）能抑制性神經(jīng)元中表達(dá)的MOR實(shí)現(xiàn)（Zhang et al., 2020）。然而，內(nèi)源性阿片類物質(zhì)發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用的關(guān)鍵腦區(qū)及神經(jīng)環(huán)路機(jī)制尚不明確。

杏仁中央核（CEA）是疼痛和情緒調(diào)控的重要節(jié)點(diǎn)，該腦區(qū)以抑制性神經(jīng)元為主，并且密集表達(dá)MOR，這些信息提示CEA可能是內(nèi)源性阿片類物質(zhì)鎮(zhèn)痛的關(guān)鍵靶點(diǎn)。在本研究中，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)選擇性敲除CEA中的MOR顯著性降低了內(nèi)源性阿片鎮(zhèn)痛作用，而在MOR全身敲除小鼠的CEA重新表達(dá)MOR后，小鼠恢復(fù)了內(nèi)源性阿片鎮(zhèn)痛作用，且該作用可被CEA局部給予MOR的特異性拮抗劑逆轉(zhuǎn)，提示內(nèi)源性阿片類物質(zhì)通過CEA中表達(dá)的MOR發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。研究團(tuán)隊(duì)利用光纖記錄、腦片電生理結(jié)合藥理學(xué)手段，發(fā)現(xiàn)在炎癥痛過程中，機(jī)體釋放的內(nèi)源性阿片類物質(zhì)通過激活CEA中的MOR抑制CEAMOR神經(jīng)元，進(jìn)而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。以上結(jié)果表明在內(nèi)源性阿片鎮(zhèn)痛中CEAMOR神經(jīng)元發(fā)揮著核心作用。

為了解析CEAMOR神經(jīng)元介導(dǎo)內(nèi)源性阿片類物質(zhì)鎮(zhèn)痛作用的環(huán)路機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)繪制了CEAMOR神經(jīng)元具有單細(xì)胞精度的全腦投射圖譜，并基于投射特征定義了CEAMOR神經(jīng)元的四種投射亞型。分析結(jié)果顯示第一類亞型具有向后腦多個(gè)亞區(qū)投射的特點(diǎn)；而第二類亞型主要投射到以終紋床核為代表的前腦區(qū)域；第三和第四類亞型則主要表現(xiàn)局部投射模式。該研究進(jìn)一步探究了前兩類亞型在痛覺調(diào)控中的作用。研究人員發(fā)現(xiàn)抑制CEAMOR神經(jīng)元第一類亞型中投射到臂旁核而非腹側(cè)被蓋區(qū)或?qū)苤車屹|(zhì)的軸突分支可顯著緩解小鼠炎癥性痛，而抑制第二類亞型中投射到終紋床核的軸突分支并不影響小鼠炎癥痛行為，表明存在亞型和軸突側(cè)枝特異性的作用。進(jìn)一步，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)CEAMOR神經(jīng)元-臂旁核去抑制環(huán)路是內(nèi)源性阿片類物質(zhì)發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用的關(guān)鍵。

圖注：內(nèi)源性阿片類物質(zhì)鎮(zhèn)痛作用的神經(jīng)環(huán)路機(jī)制示意圖。

該項(xiàng)研究解析了內(nèi)源性阿片類物質(zhì)鎮(zhèn)痛作用的神經(jīng)環(huán)路機(jī)制，發(fā)現(xiàn)CEAMOR神經(jīng)元-臂旁核去抑制環(huán)路介導(dǎo)了內(nèi)源性阿片類物質(zhì)的鎮(zhèn)痛作用，對(duì)通過藥理學(xué)和神經(jīng)調(diào)控方法進(jìn)行靶向治療慢性痛具有指導(dǎo)意義。研究基于單神經(jīng)元的全腦投射譜解析了特定類型神經(jīng)元的功能，為深入解析神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的功能提供了新思路。

該項(xiàng)研究在中國科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心孫衍剛研究員的指導(dǎo)下，主要由竇艷儂博士完成，課題組成員劉媛、丁文群、李清、周華、李靈等做出了重要貢獻(xiàn)，研究得到華中科技大學(xué)李安安教授、袁菁教授、中南大學(xué)湘雅醫(yī)院鄒望遠(yuǎn)教授以及腦智卓越中心王曉飛的大力支持。中國科學(xué)院腦智卓越中心全腦介觀神經(jīng)聯(lián)接圖譜研究平臺(tái)、腦科學(xué)數(shù)據(jù)與計(jì)算中心、光學(xué)平臺(tái)及嚙齒類實(shí)驗(yàn)動(dòng)物平臺(tái)為本研究提供了重要的技術(shù)支撐。本項(xiàng)目得到了科技部、國家自然科學(xué)基金委員會(huì)、上海市、中國科學(xué)院、新基石科學(xué)基金會(huì)的資助。