孫衍剛組解析單細胞投射譜助力內源性鎮痛作用神經(jīng)環(huán)路機制研究

文章來(lái)源:腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng )新中心  |  發(fā)布時(shí)間:2024-06-07  |  【打印】 【關(guān)閉

  

2024年6月4日,《National Science Review》期刊在線(xiàn)發(fā)表了題為《基于單神經(jīng)元全腦投射譜解析內源性阿片鎮痛的神經(jīng)環(huán)路機制》的研究論文,該研究由中國科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng )新中心(神經(jīng)科學(xué)研究所)、腦認知與類(lèi)腦智能重點(diǎn)實(shí)驗室孫衍剛研究組完成。

慢性疼痛是一個(gè)重大的公共健康問(wèn)題。在所有止痛藥中,阿片類(lèi)藥物表現出強效的止痛效果,但阿片類(lèi)藥物長(cháng)期使用引起成癮等不良反應,限制了其臨床應用。內源性阿片鎮痛作用是機體的一種自我調節機制,四種阿片受體和四種內源性阿片肽組成了機體的內源性阿片系統。持續性疼痛引起皮層及皮層下腦區(丘腦、杏仁核、伏隔核等)的內源性阿片類(lèi)物質(zhì)釋放,通過(guò)作用于mu型阿片受體(MOR)激活內源性阿片系統,進(jìn)而發(fā)揮鎮痛作用。本研究團隊前期研究發(fā)現在炎癥痛中,興奮性神經(jīng)元中表達的MOR介導嗎啡的鎮痛作用,而內源性阿片類(lèi)物質(zhì)的鎮痛作用主要通過(guò)γ氨基丁酸(GABA)能抑制性神經(jīng)元中表達的MOR實(shí)現(Zhang et al., 2020)。然而,內源性阿片類(lèi)物質(zhì)發(fā)揮鎮痛作用的關(guān)鍵腦區及神經(jīng)環(huán)路機制尚不明確。

杏仁中央核(CEA)是疼痛和情緒調控的重要節點(diǎn),該腦區以抑制性神經(jīng)元為主,并且密集表達MOR,這些信息提示CEA可能是內源性阿片類(lèi)物質(zhì)鎮痛的關(guān)鍵靶點(diǎn)。在本研究中,研究團隊發(fā)現選擇性敲除CEA中的MOR顯著(zhù)性降低了內源性阿片鎮痛作用,而在MOR全身敲除小鼠的CEA重新表達MOR后,小鼠恢復了內源性阿片鎮痛作用,且該作用可被CEA局部給予MOR的特異性拮抗劑逆轉,提示內源性阿片類(lèi)物質(zhì)通過(guò)CEA中表達的MOR發(fā)揮鎮痛作用。研究團隊利用光纖記錄、腦片電生理結合藥理學(xué)手段,發(fā)現在炎癥痛過(guò)程中,機體釋放的內源性阿片類(lèi)物質(zhì)通過(guò)激活CEA中的MOR抑制CEAMOR神經(jīng)元,進(jìn)而發(fā)揮鎮痛作用。以上結果表明在內源性阿片鎮痛中CEAMOR神經(jīng)元發(fā)揮著(zhù)核心作用。

為了解析CEAMOR神經(jīng)元介導內源性阿片類(lèi)物質(zhì)鎮痛作用的環(huán)路機制,研究團隊繪制了CEAMOR神經(jīng)元具有單細胞精度的全腦投射圖譜,并基于投射特征定義了CEAMOR神經(jīng)元的四種投射亞型。分析結果顯示第一類(lèi)亞型具有向后腦多個(gè)亞區投射的特點(diǎn);而第二類(lèi)亞型主要投射到以終紋床核為代表的前腦區域;第三和第四類(lèi)亞型則主要表現局部投射模式。該研究進(jìn)一步探究了前兩類(lèi)亞型在痛覺(jué)調控中的作用。研究人員發(fā)現抑制CEAMOR神經(jīng)元第一類(lèi)亞型中投射到臂旁核而非腹側被蓋區或導水管周?chē)屹|(zhì)的軸突分支可顯著(zhù)緩解小鼠炎癥性痛,而抑制第二類(lèi)亞型中投射到終紋床核的軸突分支并不影響小鼠炎癥痛行為,表明存在亞型和軸突側枝特異性的作用。進(jìn)一步,研究團隊發(fā)現CEAMOR神經(jīng)元-臂旁核去抑制環(huán)路是內源性阿片類(lèi)物質(zhì)發(fā)揮鎮痛作用的關(guān)鍵。

圖注:內源性阿片類(lèi)物質(zhì)鎮痛作用的神經(jīng)環(huán)路機制示意圖。

該項研究解析了內源性阿片類(lèi)物質(zhì)鎮痛作用的神經(jīng)環(huán)路機制,發(fā)現CEAMOR神經(jīng)元-臂旁核去抑制環(huán)路介導了內源性阿片類(lèi)物質(zhì)的鎮痛作用,對通過(guò)藥理學(xué)和神經(jīng)調控方法進(jìn)行靶向治療慢性痛具有指導意義。研究基于單神經(jīng)元的全腦投射譜解析了特定類(lèi)型神經(jīng)元的功能,為深入解析神經(jīng)網(wǎng)絡(luò )的功能提供了新思路。

該項研究在中國科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng )新中心孫衍剛研究員的指導下,主要由竇艷儂博士完成,課題組成員劉媛、丁文群、李清、周華、李靈等做出了重要貢獻,研究得到華中科技大學(xué)李安安教授、袁菁教授、中南大學(xué)湘雅醫院鄒望遠教授以及腦智卓越中心王曉飛的大力支持。中國科學(xué)院腦智卓越中心全腦介觀(guān)神經(jīng)聯(lián)接圖譜研究平臺、腦科學(xué)數據與計算中心、光學(xué)平臺及嚙齒類(lèi)實(shí)驗動(dòng)物平臺為本研究提供了重要的技術(shù)支撐。本項目得到了科技部、國家自然科學(xué)基金委員會(huì )、上海市、中國科學(xué)院、新基石科學(xué)基金會(huì )的資助。