5月3日，中國科學(xué)院上海免疫與感染研究所張曉明研究員與復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院高強教授、樊嘉院士及浙江大學(xué)郭國驥教授合作在Science上發(fā)表了題為“A blueprint for tumor-infiltrating B cells across human cancers”的研究論文，揭示了腫瘤浸潤B細胞的兩種應(yīng)答模式及其對抗腫瘤免疫的影響，為發(fā)展新型免疫治療策略提供了重要基礎(chǔ)。

目前的腫瘤免疫治療聚焦于重建T細胞和NK細胞的功能，但只對一小部分患者有效，亟需發(fā)展新的免疫治療策略。B細胞作為抗體應(yīng)答的效應(yīng)細胞，通過生發(fā)中心（Germinal center，GC）或濾泡外（Extra-follicular，EF）途徑分化為漿細胞。B細胞也是腫瘤浸潤淋巴細胞的一個重要組分，但B細胞發(fā)揮抗腫瘤或促腫瘤作用仍存在廣泛爭議。近年來泛癌尺度的腫瘤微環(huán)境（Tumor microenvironment,TME）中免疫細胞的相關(guān)研究,為系統(tǒng)性探究B細胞異質(zhì)性及功能提供了新的思路。

圖. 單細胞多組學(xué)解析腫瘤濾泡外B細胞應(yīng)答的分子特征及調(diào)控機制

在這項研究中，研究者通過整合自測數(shù)據(jù)（69.24%）和公共數(shù)據(jù)共20個癌種、269例患者共計477例樣本的B細胞單細胞轉(zhuǎn)錄組，利用聚類分析發(fā)現(xiàn)B細胞可分為15大群，包括IFIT3+炎性B細胞、DUSP4+非典型記憶（Atypical memory,AtM）B細胞、生發(fā)中心（GC）B細胞和漿細胞等。對漿細胞進一步聚類可分為10個不同的亞群。重要的是，腫瘤浸潤漿細胞的分化可分為GC和EF應(yīng)答兩種不同途徑，并且具有明顯的癌種偏好性。例如，肝癌主要由EF應(yīng)答驅(qū)動，而腸癌則主要由GC應(yīng)答驅(qū)動。研究者還深入比較了這兩種來源的漿細胞在轉(zhuǎn)錄組、BCR免疫組庫和表觀遺傳調(diào)控等方面的差異；通過運用不同的單細胞軌跡算法、流式細胞術(shù)和多重免疫熒光標記等技術(shù)，分別表征了EF來源漿細胞的早期應(yīng)答特征和GC來源漿細胞的晚期應(yīng)答特征。

研究者進一步聚焦研究了EF來源漿細胞的前體細胞——DUSP4+AtM B細胞，描繪了其在腫瘤中特殊的表型、功能、空間定位和調(diào)控機制。研究發(fā)現(xiàn)，AtM B細胞表現(xiàn)為耗竭和旁觀活化的表型，分泌識別自身抗原的抗體，并且其分化途徑獨立于GC。研究還揭示了AtM B細胞定位于不成熟TLSs的中心位置，而在成熟TLSs中則定位于外周。進一步發(fā)現(xiàn)，PD1HiCD4+ 外周輔助T細胞（Tph）細胞與AtM B細胞在空間上存在共定位，并通過IL21-IL21R軸誘導(dǎo)AtM B細胞的分化。

最后，研究者通過單細胞代謝通路分析、非靶向質(zhì)譜和體外誘導(dǎo)分化等技術(shù)，發(fā)現(xiàn)谷氨酰胺衍生的代謝物α-酮戊二酸會增加B細胞的H3K27三甲基化，激活哺乳動物雷帕霉素靶復(fù)合物1（mTORC1）信號傳導(dǎo)，繼而促進AtM B細胞相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子Tbet和BATF的表達，誘導(dǎo)AtM B細胞的分化。研究者還發(fā)現(xiàn)，AtM B 細胞獲得了抑制T細胞的免疫調(diào)節(jié)功能，促進了免疫抑制TME的形成，并且在多個癌種中AtM B 細胞與不良預(yù)后和免疫治療抵抗相關(guān)。

綜上，這項工作創(chuàng)新性地描繪了多癌種B細胞的轉(zhuǎn)錄組、BCR免疫組庫和表觀組的單細胞多組學(xué)圖譜，揭示了腫瘤浸潤B細胞存在抗腫瘤與促腫瘤2種截然不同的應(yīng)答模式，并深入分析了腫瘤浸潤AtM B細胞的分子特征、分化路徑、空間定位、癌種特異性及臨床相關(guān)性，提出靶向抑制濾泡外B細胞應(yīng)答、促進抗腫瘤免疫的免疫治療新方向。

馬家強、吳英成、馬立楓、楊旭鵬和張?zhí)斐蔀檎撐墓餐谝蛔髡撸袊茖W(xué)院上海免疫與感染研究所張曉明研究員、復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院高強教授和樊嘉院士、浙江大學(xué)郭國驥教授為本文通訊作者。

原文鏈接：https://doi.org/10.1126/science.adj4857

張曉明研究員的研究方向為：

（1）B細胞和創(chuàng)新抗體研究；

（2）疾病單細胞組學(xué)。

研究組正在招收有志于從事疾病B細胞及免疫治療新策略研究的優(yōu)秀博士后，提供有競爭力的薪酬待遇和未來發(fā)展機遇。

聯(lián)系方式：xmzhang@siii.cas.cn。