Science | 上海免疫與感染研究所張曉明研究組合作揭示腫瘤浸潤B細胞應答模式及免疫治療新方向

文章來(lái)源:上海免疫與感染研究所  |  發(fā)布時(shí)間:2024-05-03  |  【打印】 【關(guān)閉

  

5月3日,中國科學(xué)院上海免疫與感染研究所張曉明研究員與復旦大學(xué)附屬中山醫院高強教授、樊嘉院士及浙江大學(xué)郭國驥教授合作在Science上發(fā)表了題為“A blueprint for tumor-infiltrating B cells across human cancers”的研究論文,揭示了腫瘤浸潤B細胞的兩種應答模式及其對抗腫瘤免疫的影響,為發(fā)展新型免疫治療策略提供了重要基礎。

目前的腫瘤免疫治療聚焦于重建T細胞和NK細胞的功能,但只對一小部分患者有效,亟需發(fā)展新的免疫治療策略。B細胞作為抗體應答的效應細胞,通過(guò)生發(fā)中心(Germinal center,GC)或濾泡外(Extra-follicular,EF)途徑分化為漿細胞。B細胞也是腫瘤浸潤淋巴細胞的一個(gè)重要組分,但B細胞發(fā)揮抗腫瘤或促腫瘤作用仍存在廣泛爭議。近年來(lái)泛癌尺度的腫瘤微環(huán)境(Tumor microenvironment,TME)中免疫細胞的相關(guān)研究,為系統性探究B細胞異質(zhì)性及功能提供了新的思路。

圖. 單細胞多組學(xué)解析腫瘤濾泡外B細胞應答的分子特征及調控機制

在這項研究中,研究者通過(guò)整合自測數據(69.24%)和公共數據共20個(gè)癌種、269例患者共計477例樣本的B細胞單細胞轉錄組,利用聚類(lèi)分析發(fā)現B細胞可分為15大群,包括IFIT3+炎性B細胞、DUSP4+非典型記憶(Atypical memory,AtM)B細胞、生發(fā)中心(GC)B細胞和漿細胞等。對漿細胞進(jìn)一步聚類(lèi)可分為10個(gè)不同的亞群。重要的是,腫瘤浸潤漿細胞的分化可分為GC和EF應答兩種不同途徑,并且具有明顯的癌種偏好性。例如,肝癌主要由EF應答驅動(dòng),而腸癌則主要由GC應答驅動(dòng)。研究者還深入比較了這兩種來(lái)源的漿細胞在轉錄組、BCR免疫組庫和表觀(guān)遺傳調控等方面的差異;通過(guò)運用不同的單細胞軌跡算法、流式細胞術(shù)和多重免疫熒光標記等技術(shù),分別表征了EF來(lái)源漿細胞的早期應答特征和GC來(lái)源漿細胞的晚期應答特征。

研究者進(jìn)一步聚焦研究了EF來(lái)源漿細胞的前體細胞——DUSP4+AtM B細胞,描繪了其在腫瘤中特殊的表型、功能、空間定位和調控機制。研究發(fā)現,AtM B細胞表現為耗竭和旁觀(guān)活化的表型,分泌識別自身抗原的抗體,并且其分化途徑獨立于GC。研究還揭示了AtM B細胞定位于不成熟TLSs的中心位置,而在成熟TLSs中則定位于外周。進(jìn)一步發(fā)現,PD1HiCD4+ 外周輔助T細胞(Tph)細胞與AtM B細胞在空間上存在共定位,并通過(guò)IL21-IL21R軸誘導AtM B細胞的分化。

最后,研究者通過(guò)單細胞代謝通路分析、非靶向質(zhì)譜和體外誘導分化等技術(shù),發(fā)現谷氨酰胺衍生的代謝物α-酮戊二酸會(huì )增加B細胞的H3K27三甲基化,激活哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶復合物1(mTORC1)信號傳導,繼而促進(jìn)AtM B細胞相關(guān)轉錄因子Tbet和BATF的表達,誘導AtM B細胞的分化。研究者還發(fā)現,AtM B 細胞獲得了抑制T細胞的免疫調節功能,促進(jìn)了免疫抑制TME的形成,并且在多個(gè)癌種中AtM B 細胞與不良預后和免疫治療抵抗相關(guān)。

綜上,這項工作創(chuàng )新性地描繪了多癌種B細胞的轉錄組、BCR免疫組庫和表觀(guān)組的單細胞多組學(xué)圖譜,揭示了腫瘤浸潤B細胞存在抗腫瘤與促腫瘤2種截然不同的應答模式,并深入分析了腫瘤浸潤AtM B細胞的分子特征、分化路徑、空間定位、癌種特異性及臨床相關(guān)性,提出靶向抑制濾泡外B細胞應答、促進(jìn)抗腫瘤免疫的免疫治療新方向。

馬家強、吳英成、馬立楓、楊旭鵬和張天成為論文共同第一作者,中國科學(xué)院上海免疫與感染研究所張曉明研究員、復旦大學(xué)附屬中山醫院高強教授和樊嘉院士、浙江大學(xué)郭國驥教授為本文通訊作者。

原文鏈接:https://doi.org/10.1126/science.adj4857


張曉明研究員的研究方向為:

(1)B細胞和創(chuàng )新抗體研究;

(2)疾病單細胞組學(xué)。

研究組正在招收有志于從事疾病B細胞及免疫治療新策略研究的優(yōu)秀博士后,提供有競爭力的薪酬待遇和未來(lái)發(fā)展機遇。

聯(lián)系方式:xmzhang@siii.cas.cn。