5月9日，中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所Andrew ?E.Teschendorff研究組在學(xué)術(shù)期刊Nature Aging上，發(fā)表了標(biāo)題為“Quantifying the stochastic component of epigenetic aging”的研究論文。文章論證了表觀遺傳時(shí)鐘的一個(gè)重要組成部分來(lái)自誘導(dǎo)隨機(jī)DNA甲基化變化的生物機(jī)制，表明表觀遺傳時(shí)鐘在預(yù)測(cè)實(shí)際年齡方面越準(zhǔn)確，時(shí)鐘的潛在隨機(jī)成分就越大。相反，表觀遺傳時(shí)鐘在預(yù)測(cè)生理年齡方面有更好的表現(xiàn)，具有更強(qiáng)的非隨機(jī)成分。研究結(jié)果體現(xiàn)了增加或減少生理年齡的過(guò)程本質(zhì)上是非隨機(jī)的，而表觀遺傳時(shí)鐘常規(guī)的指針走動(dòng)是由DNA甲基化變化增加的內(nèi)在隨機(jī)過(guò)程決定的。

十多年前，研究人員觀察到DNA的表觀遺傳共價(jià)修飾，即DNA甲基化，隨著年齡的增長(zhǎng)而改變，這種改變?cè)诤艽蟪潭壬吓c細(xì)胞和組織類型無(wú)關(guān)。此后不久，表觀遺傳DNA甲基化時(shí)鐘被開(kāi)發(fā)出來(lái)，根據(jù)受試者的DNA樣本，它可以相當(dāng)準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)該人的實(shí)際年齡，在某種程度上它還可以預(yù)測(cè)該人的生理年齡。到目前為止，表觀遺傳時(shí)鐘領(lǐng)域已經(jīng)迅速發(fā)展成為最令人興奮和被廣泛研究的領(lǐng)域之一，涵蓋了健康老齡化、老年病學(xué)、生態(tài)學(xué)、法醫(yī)學(xué)、心理學(xué)和社會(huì)科學(xué)等多個(gè)領(lǐng)域。表觀遺傳時(shí)鐘已被證明適用于任何哺乳動(dòng)物物種，并被用于測(cè)試抗衰老和細(xì)胞再生策略的功效，以及其它眾多應(yīng)用場(chǎng)景。然而，除了表觀遺傳有絲分裂鐘外，這些時(shí)鐘的潛在生物學(xué)機(jī)制仍然有待發(fā)掘。

該研究對(duì)表觀遺傳時(shí)鐘的工作原理提出了實(shí)質(zhì)性的新見(jiàn)解。Andrew?E.?Teschendorff研究員表示：“這闡明了實(shí)際年齡與生物年齡的二分性。盡管乍聽(tīng)起來(lái)令人驚訝——基于一個(gè)隨機(jī)過(guò)程可以構(gòu)建出一個(gè)非常準(zhǔn)確的實(shí)際年齡預(yù)測(cè)器，但這個(gè)結(jié)果來(lái)自于相對(duì)簡(jiǎn)明的數(shù)學(xué)過(guò)程，因?yàn)閱蝹€(gè)細(xì)胞中DNA 甲基化變化的隨機(jī)性在細(xì)胞群體中被平均掉了”。隨機(jī)DNA 甲基化變化在細(xì)胞群體中平均的凈效應(yīng)是累積DNA甲基化變化的線性變化。相反，已知的導(dǎo)致年齡加速的生物過(guò)程，例如吸煙引起的解毒通路的激活，本質(zhì)上是非隨機(jī)的。正如Andrew E. Teschendorff研究員所闡述的那樣，這些認(rèn)識(shí)與發(fā)現(xiàn)十分重要，因?yàn)橐酝藗冋J(rèn)為生理年齡加速可能只是反映了隨機(jī)DNA甲基化變化的增加，然而來(lái)自其實(shí)驗(yàn)室的數(shù)據(jù)表明情況并非如此。研究組的工作還展示了這一規(guī)則的唯一例外是表觀遺傳有絲分裂時(shí)鐘，在癌癥或腫瘤前病變中，有絲分裂年齡的加速體現(xiàn)在隨機(jī)DNA甲基化變化的增長(zhǎng)率上，這表明與細(xì)胞分裂相關(guān)的DNA甲基化變化本質(zhì)上是隨機(jī)的。

中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所Andrew E. Teschendorff研究員為該論文的通訊作者，博士研究生童惠格為該論文的第一作者。該研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金委和中國(guó)科學(xué)院有關(guān)項(xiàng)目的資助。研究中使用數(shù)據(jù)來(lái)自公開(kāi)數(shù)據(jù)庫(kù)。

原文鏈接?https://www.nature.com/articles/s43587-024-00600-8

左圖：時(shí)鐘代表表觀遺傳時(shí)鐘，決定時(shí)鐘的指針走動(dòng)和預(yù)測(cè)實(shí)際年齡的準(zhǔn)確性的隨機(jī)過(guò)程在這里用時(shí)鐘指針附近滾動(dòng)的骰子來(lái)表示。時(shí)鐘的表觀遺傳性，表現(xiàn)為DNA甲基化隨著年齡的增長(zhǎng)而緩慢變化，在這里用時(shí)鐘圓周上的棒棒糖來(lái)表示，其顏色（代表二元的DNA甲基化）隨著年齡（用圓周上的位置來(lái)表征）的增長(zhǎng)而逐漸改變。
右圖：作為疾病風(fēng)險(xiǎn)因素（如病毒感染、吸煙、性別）的結(jié)果，時(shí)鐘可能顯示出年齡加速，在這里以“分針”轉(zhuǎn)動(dòng)為標(biāo)志，但在“分針”周圍沒(méi)有骰子，表明潛在的過(guò)程是非隨機(jī)的。“時(shí)針”上的骰子意味著隨機(jī)過(guò)程仍然存在。年齡加速也由棒棒糖改變其DNA甲基化狀態(tài)的速度的增加來(lái)表示。