4月3日，中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所王躍祥研究組在國際學術期刊EMBO Mol?Med在線發(fā)表了題為“Genome-wide CRISPR screens identify PKMYT1 as a therapeutic target in pancreatic ductal adenocarcinoma”的合作研究論文。該研究篩選并鑒定出胰腺癌新型治療靶點PKMYT1并揭示該靶點的功能和分子機制, 提供了靶向PKMYT1治療胰腺癌的臨床前實驗數(shù)據(jù)。

胰腺癌是醫(yī)學界公認的“癌中之王”，其發(fā)現(xiàn)難、進展快、致死率高，病人早期沒有明顯癥狀，一旦確診多數(shù)已失去手術指征，臨床上急需有效的治療手段。近年來, 胰腺癌分子靶向治療取得了突破性進展, 如KRAS G12C突變的胰腺癌(~1%)、BRCA突變的胰腺癌(<9%)對靶向治療有效, 由于突變頻率低，現(xiàn)階段適用靶向治療的胰腺癌病人有限。

博士后王思敏在王躍祥研究員的指導下，通過全基因組CRISPR系統(tǒng)篩選，發(fā)現(xiàn)PKMYT1是特異性調控胰腺癌增殖和進展的關鍵基因。PKMYT1基因在胰腺癌中存在一定程度的基因組擴增，且PKMYT1的高表達與病人不良預后正相關。利用一系列體外、體內胰腺癌模型證明PKMYT1敲除導致細胞產生大量DNA損傷并出現(xiàn)細胞周期停滯，誘導細胞凋亡，進而抑制腫瘤增殖和進展。利用蛋白質質譜篩選揭示PKMYT1在胰腺癌中除了具有經典的CDK1激酶功能外，PKMYT1還通過調控PLK1的表達和磷酸化發(fā)揮致癌作用。最后，利用多種臨床前人源胰腺癌模型評價了PKMYT1抑制劑的有效性和安全性，證明靶向PKMYT1是集有效性和安全性于一體的胰腺癌治療策略。

營養(yǎng)與健康所博士后王思敏為本論文第一作者，營養(yǎng)與健康所王躍祥研究員、上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院腫瘤科主任王理偉教授為本論文共同通訊作者。該研究得到上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院崔玖潔副教授、福建醫(yī)科大學附屬協(xié)和醫(yī)院楊升教授、復旦大學上海醫(yī)學院盧媛教授、營養(yǎng)與健康所所級公共技術中心實驗動物技術平臺翁忠輝和王愷的支持與幫助。此項成果得到科技部國家重點研發(fā)計劃專項、國家自然科學基金、上海市科學技術委員會基礎研究領域重點項目的支持，同時得到營養(yǎng)與健康所所級公共技術中心的支持。

研究論文鏈接：https://doi.org/10.1038/s44321-024-00060-y

PKMYT1調控胰腺癌增殖和進展的模式圖

（左）：PKMYT1高表達，G2/M期可進行DNA損傷修復，癌細胞持續(xù)增殖。（右）：PKMYT1抑制，下游信號改變（PLK1、CDK1、PRKDC等），G2/M檢驗點功能異常，癌細胞積累大量DNA損傷，導致凋亡。靶向PKMYT1是集有效性和安全性于一體的胰腺癌治療策略