孕甾皂苷主要大量存在于夾竹桃科植物，具有多樣顯著的生理活性。它們由孕甾和糖鏈組成，糖鏈部分含有大量2,6-二脫氧糖。在之前的研究中，俞飚團(tuán)隊(duì)完成了一系列結(jié)構(gòu)復(fù)雜的孕甾皂苷的化學(xué)全合成，包括具有顯著抑制食欲功效的火地亞仙人掌皂苷；并與上海藥物所謝欣團(tuán)隊(duì)合作鑒定了其中的四糖苷成分GF是GPR119受體的選擇性激動(dòng)劑（Proc. Natl. Acad. Sci. USA,?2014,111,14571–14576），與復(fù)旦大學(xué)黨永軍等合作鑒定了另一三糖苷成分P57為Vb6激酶的選擇性抑制劑（Nature Commun.?2023,14:5984）；二種成分通過(guò)二個(gè)靶點(diǎn)協(xié)同導(dǎo)致該植物的強(qiáng)烈抑制食欲功效。

具有消炎功效的中藥酸葉膠藤（Ecdysanthera rosea）及相關(guān)植物中含有大量孕甾皂苷，被分離鑒定的包括ecdysosides A、B、F及同系物ecdysantheroside A等。這些分子具有獨(dú)特的18,20-內(nèi)酯結(jié)構(gòu)及高度氧化的D環(huán)。俞飚團(tuán)隊(duì)基于匯聚式合成策略，分別合成了其中的孕甾苷元和2,6-二脫氧糖鏈片段，隨后利用“俞氏”糖苷化反應(yīng)進(jìn)行組裝，完成了目標(biāo)分子的全合成。然而，合成化合物與報(bào)道的天然產(chǎn)物的譜學(xué)數(shù)據(jù)并不吻合。

為了確證天然分子的結(jié)構(gòu)，團(tuán)隊(duì)合成了對(duì)應(yīng)ecdysantheroside A的所有可能的八個(gè)2,6-二脫氧糖苷立體異構(gòu)體。通過(guò)核磁數(shù)據(jù)的比對(duì)，將ecdysantheroside A的報(bào)道結(jié)構(gòu)從d-磁麻糖苷修正為d-齊墩果糖苷。進(jìn)一步通過(guò)核磁數(shù)據(jù)分析和全合成，解析了三糖苷ecdysosides B和F的真實(shí)結(jié)構(gòu)，確證其末端糖基分別為d-齊墩果糖和d-迪吉糖。

在標(biāo)準(zhǔn)的活性篩選實(shí)驗(yàn)中，部分合成的天然產(chǎn)物和類似物表現(xiàn)出了顯著的抗腫瘤、免疫抑制、抗炎及抗ZIKV病毒活性。

圖1 酸葉膠藤孕甾皂苷的結(jié)構(gòu)修正和活性評(píng)價(jià)

這一工作凸顯了團(tuán)隊(duì)發(fā)展的2-脫氧-β-吡喃糖苷鍵構(gòu)建方法的實(shí)用性。合成的2,6-二脫氧-β-吡喃糖苷的所有八個(gè)立體異構(gòu)體的核磁數(shù)據(jù)將為天然孕甾糖苷及相關(guān)分子的結(jié)構(gòu)鑒定提供可靠參照。而該類孕甾皂苷展現(xiàn)的多種生物活性為下一步的化學(xué)生物學(xué)研究提供了的源頭。

近日，相關(guān)結(jié)果以“Merging total synthesis and NMR technology for deciphering the realistic structure of natural 2,6-dideoxyglycosides”為題發(fā)表于Sci. Adv.（2024,10,eadn1305）。論文第一作者為張曌倫博士，他于2023年畢業(yè)于中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所俞飚團(tuán)隊(duì)。生物活性測(cè)試工作由上海藥物研究所唐煒團(tuán)隊(duì)完成。相關(guān)工作得到國(guó)家自然科學(xué)基金委、科技部、中國(guó)科學(xué)院和上海市科委的資助。

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