神經(jīng)作為人體的中樞系統(tǒng)，在調(diào)節(jié)和控制其他組織/器官的生理功能及代謝穩(wěn)態(tài)等方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。此外，組織再生是一個(gè)動(dòng)態(tài)且復(fù)雜的生理過(guò)程，需要多種信號(hào)、細(xì)胞和生長(zhǎng)因子的協(xié)同作用。在損傷初期，神經(jīng)會(huì)率先感知損傷信號(hào)并做出反應(yīng)，通過(guò)分泌多種神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽等調(diào)節(jié)再生微環(huán)境，從而積極參與組織再生。因此，構(gòu)建具有神經(jīng)調(diào)節(jié)功能的生物活性支架對(duì)于加速組織再生及恢復(fù)其生理功能尤為重要。

近日，中國(guó)科學(xué)院上海硅酸鹽研究所吳成鐵研究員帶領(lǐng)研究團(tuán)隊(duì)在生物3D打印神經(jīng)構(gòu)建體用于復(fù)雜組織再生方面取得新進(jìn)展。針對(duì)“神經(jīng)調(diào)控組織再生及功能化”這一關(guān)鍵要素，該研究團(tuán)隊(duì)提出將硅酸鹽生物陶瓷基生物墨水與神經(jīng)干細(xì)胞相結(jié)合，采用生物3D打印技術(shù)創(chuàng)新性地構(gòu)建了一種神經(jīng)化構(gòu)建體。硅酸鹽生物陶瓷賦予神經(jīng)構(gòu)建體優(yōu)異的神經(jīng)活性及多細(xì)胞調(diào)控功能，使其可作為通用的神經(jīng)化平臺(tái)促進(jìn)多種組織的修復(fù)再生及功能恢復(fù)（圖1）。該研究成果以“Bioprinting of inorganic-biomaterial/neural-stem-cell constructs for multiple tissue regeneration and functional recovery”為題近日發(fā)表在知名期刊《國(guó)家科學(xué)評(píng)論》（National Science Review）上（Natl. Sci. Rev. 2024, 11 (4): nwae035），同時(shí)申請(qǐng)發(fā)明專利一項(xiàng)。論文第一作者為上海硅酸鹽所2019級(jí)博士生張洪健，通訊作者為吳成鐵研究員。論文鏈接：https://doi.org/10.1093/nsr/nwae035

研究團(tuán)隊(duì)基于鋰、鈣、硅元素的促神經(jīng)分化及神經(jīng)保護(hù)作用，開(kāi)發(fā)了基于Li-Ca-Si（LCS）生物陶瓷的生物墨水，并將其與神經(jīng)干細(xì)胞結(jié)合，通過(guò)生物3D打印技術(shù)制備一種功能化的神經(jīng)構(gòu)建體。研究發(fā)現(xiàn)LCS基生物墨水釋放的多種活性離子能夠通過(guò)PI3K-AKT通路促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞向神經(jīng)元方向分化并誘導(dǎo)神經(jīng)元成熟，展現(xiàn)出優(yōu)異的神經(jīng)調(diào)控活性（圖2）。此外，基于LCS生物墨水的神經(jīng)構(gòu)建體還展現(xiàn)出良好的多細(xì)胞調(diào)控功能，有效促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的成骨分化、內(nèi)皮細(xì)胞的成血管化以及與肌肉細(xì)胞形成神經(jīng)肌肉接頭等。在全橫斷脊髓損傷模型中，神經(jīng)構(gòu)建體能夠刺激神經(jīng)分化及血管化，促進(jìn)脊髓損傷再生及恢復(fù)老鼠下肢運(yùn)動(dòng)功能；在顱骨損傷模型中，神經(jīng)構(gòu)建體可以有效誘導(dǎo)新生骨的形成、骨整合、血管化及神經(jīng)支配，實(shí)現(xiàn)神經(jīng)/血管化骨再生；在體積性肌肉損傷模型中，神經(jīng)構(gòu)建體能夠誘導(dǎo)肌纖維的形成與成熟、血管化并增強(qiáng)神經(jīng)支配，實(shí)現(xiàn)了神經(jīng)/血管化肌肉再生（圖3）。綜上所述，該研究從“神經(jīng)調(diào)節(jié)組織再生”的角度出發(fā)制備的基于生物陶瓷/神經(jīng)干細(xì)胞的神經(jīng)構(gòu)建體為實(shí)現(xiàn)復(fù)雜組織再生提供了一種潛在的策略，同時(shí)也為新一代復(fù)雜組織工程生物材料的設(shè)計(jì)提供新的思路。

相關(guān)研究得到了國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金和中國(guó)科學(xué)院穩(wěn)定支持基礎(chǔ)研究領(lǐng)域青年團(tuán)隊(duì)計(jì)劃和上海市科委/上海分院基礎(chǔ)特區(qū)等基金的資助。

圖1. 生物3D打印基于無(wú)機(jī)材料/神經(jīng)干細(xì)胞的神經(jīng)化構(gòu)建體促進(jìn)脊髓、顱骨和肌肉損傷等多種組織再生與功能恢復(fù)。

圖2. 神經(jīng)構(gòu)建體的制備與表征。（a）Li-Ca-Si生物陶瓷的形貌、粒徑分布與物相組成；（b）LCS基生物墨水的形貌與流變學(xué)特性；（c）神經(jīng)構(gòu)建體的體外生物活性；（d）LCS調(diào)控神經(jīng)分化的生物學(xué)機(jī)制。

圖3.神經(jīng)構(gòu)建體的體內(nèi)修復(fù)效果。（a）脊髓損傷修復(fù)；（b）顱骨再生；（c）肌肉組織再生。