2024年2月27日，中國科學院上海藥物研究所耿美玉研究員及上海市精神衛(wèi)生中心李華芳主任共同在Psychiatry Research發(fā)表題為“Integrated multi-omics analysis reveals gut microbiota dysbiosis and systemic disturbance in major depressive disorder”的研究論文。該研究對包括抑郁癥（Major Depressive Disorder,MDD）患者（n=99人）和健康對照組（HC,n=50人）在內(nèi)的隊列的糞便和血液樣本進行了多組學分析。腸道菌群的16S rRNA測序顯示了MDD的結構性變化，包括腸球菌屬的增加等。該研究的發(fā)現(xiàn)有助于深入理解MDD的發(fā)病機制，為生物標志物的發(fā)現(xiàn)研究提供重要依據(jù)。

MDD嚴重危害人類健康，但目前領域?qū)DD發(fā)病原因理解非常有限。近年來，越來越的研究表明，腸-腦軸（Gut-Brain Axis,GBA）在MDD發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。

在本項研究中，腸道菌群宏基因組測序顯示了MDD患者顯著的菌群功能改變，包括甘草酸循環(huán)和脂肪酸降解途徑的上調(diào)以及多種不同代謝途徑的廣泛下調(diào)。血漿代謝組學揭示了MDD中氨基酸和膽汁酸的減少，以及鞘脂和膽固醇酯的增加。值得注意的是，涉及精氨酸和脯氨酸代謝的代謝物減少，而鞘脂代謝途徑則增加。質(zhì)譜流式分析發(fā)現(xiàn)MDD中促炎免疫亞群明顯增加，但抗炎免疫亞群則減少。此外，研究還揭示與MDD疾病嚴重程度相關的外周因子。有趣的是，該研究根據(jù)MDD的外周免疫細胞譜特征分為兩類免疫亞型，并且發(fā)現(xiàn)免疫分型與疾病復發(fā)呈高度的相關性。該研究還建立了區(qū)分MDD和HC的外周生物標志物組合。這些發(fā)現(xiàn)為抑郁癥的研究提供了新的視角。

利用菌群測序技術，該研究揭示了在MDD與HC之間腸道菌群的β多樣性和組成的差異。值得注意的是， MDD患者中在屬水平上其具有促炎特性的腸球菌明顯升高，其增加提示腸球菌屬可能在MDD發(fā)展過程中具有促進炎癥發(fā)生發(fā)展的潛在作用。進一步觀察到MDD復發(fā)患者的腸球菌屬水平高于初次發(fā)作患者，提示腸球菌屬可能參與MDD的病程進展。因此，腸球菌屬在MDD發(fā)展中的作用值得關注和深入的研究。

通過進行宏基因組分析，研究人員發(fā)現(xiàn)MDD患者腸道菌群中代謝功能發(fā)生顯著變化，主要表現(xiàn)為菌群代謝通路廣泛下調(diào)，如秋葵糖降解、嘌呤核糖核苷酸降解和D-半乳糖降解I等，提示MDD腸道菌群的代謝能力呈現(xiàn)降低狀態(tài)。與此相反，科研人員也觀察到少數(shù)菌群代謝通路呈現(xiàn)上調(diào)狀態(tài)，主要包括甘草酸循環(huán)的超級通路、脂肪酸降解通路、細胞芳香族化合物代謝過程和維生素K2生物合成過程。此外，大部分腸道菌群的功能與疾病的嚴重程度評分呈負相關，提示菌群功能改變與MDD進展存在重要聯(lián)系，有待于進一步的功能驗證。

代謝紊亂與抑郁癥的發(fā)展密切相關。該研究觀察到MDD患者血漿精氨酸水平顯著下降，并發(fā)現(xiàn)精氨酸及其代謝物瓜氨酸、鳥氨酸和脯氨酸與抑郁癥嚴重程度呈負相關。這些發(fā)現(xiàn)提示，精氨酸和脯氨酸代謝的下降促進抑郁癥的發(fā)展，與近年報道高度一致。該研究還進一步顯示MDD患者神經(jīng)酰胺、己糖基神經(jīng)酰胺和鞘磷脂（SM）的水平升高，表明鞘磷脂代謝在MDD發(fā)病中有重要影響。此外， MDD患者膽汁酸GCDCA和GCA水平顯著降低，且多種膽汁酸（如GCDCA、GCA、GDCA、GUDCA）與抑郁評分呈負相關，這些發(fā)現(xiàn)一致性提示膽汁酸代謝的紊亂參與抑郁癥的發(fā)展。

科研人員對MDD患者外周免疫細胞進行了全面分析。在MDD患者中，觀察到CCR2⁺CD8T細胞、Trem1⁺經(jīng)典型單核細胞、IgD⁺記憶B細胞和漿母細胞數(shù)量增加，同時伴隨T調(diào)節(jié)細胞及其亞型、Tfr細胞、GDT細胞和Th17細胞數(shù)量的減少，這些發(fā)現(xiàn)進一步支持了炎癥反應在MDD發(fā)展中的作用。此外，該研究發(fā)現(xiàn)CCR5⁺CD4T細胞、CD36⁺Tregs、IL6⁺CD8T細胞、CD39⁺Tregs和效應型CD8T細胞與MDD嚴重程度密切相關。眾所周知，CCR5⁺CD4T細胞在維持組織屏障免疫中起關鍵作用，CD36⁺Tregs調(diào)節(jié)新陳代謝發(fā)揮免疫抑制功能，CD39⁺Tregs則是一類具有強大免疫抑制功能的穩(wěn)定Treg亞型，這些免疫細胞亞型與MDD發(fā)展的關聯(lián)發(fā)現(xiàn)為MDD發(fā)病機制提供新的理解視角。

該研究進一步開展基于外周免疫細胞分型的分類研究，發(fā)現(xiàn)具有明顯炎癥特征的免疫亞型2與MDD復發(fā)具有顯著相關性，提示免疫亞型2有潛力作為預測MDD患者復發(fā)風險的標志物。此外，該研究還揭示了代謝物與腸道微生物或免疫細胞之間的潛在相互作用，為腸道菌群、血液代謝物和免疫亞型之間的相互關聯(lián)特征提供了新的視角。

論文第一作者為上海藥物所謝作權博士和上海精神衛(wèi)生中心黃晶晶博士，通訊作者為耿美玉研究員和李華芳主任。該研究得到上海市市級科技重大專項、上海申康臨床研究三年行動計劃疑難疾病精準診治攻關項目和臨港實驗室項目支持。

圖：MDD中的腦-腸軸改變與疾病嚴重程度相關外周特征

全文鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0165178124000891