3月5日，中國科學(xué)院上海免疫與感染研究所張曉明研究員與復(fù)旦大學(xué)高強(qiáng)教授、樊嘉院士及楊力研究員合作，在Cell上發(fā)表了題為“Neutrophil profiling illuminates anti-tumor antigen-presenting potency”的研究論文，揭示了具有抗原遞呈能力的MHCII+中性粒細(xì)胞的抗腫瘤特性及其分子調(diào)控機(jī)制。

中性粒細(xì)胞是人體中數(shù)量最多的白細(xì)胞類型，占人體白細(xì)胞的40%至70%，作為天然免疫的第一道防線，中性粒細(xì)胞在抗感染免疫中發(fā)揮關(guān)鍵作用。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，中性粒細(xì)胞廣泛參與腫瘤發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸過程，是腫瘤微環(huán)境的重要組成部分，但其發(fā)揮抗腫瘤還是促腫瘤的功能是腫瘤免疫領(lǐng)域爭議的焦點(diǎn)之一。中性粒細(xì)胞半衰期短（6-8小時(shí)）、細(xì)胞脆弱、整體基因表達(dá)豐度低，導(dǎo)致目前鮮有人體中性粒細(xì)胞的大規(guī)模系統(tǒng)研究。近年來，單細(xì)胞多組學(xué)技術(shù)發(fā)展迅速，這為在泛癌尺度深度研究中性粒細(xì)胞的表型、功能和機(jī)制帶來了新的契機(jī)。

圖. 腫瘤微環(huán)境中性粒細(xì)胞亞群異質(zhì)性及抗原遞呈型中性粒細(xì)胞的抗癌潛能

在本研究中，研究者整合來自肝癌、膽管癌、膽囊癌等17個(gè)癌種共計(jì)225例患者樣本的中性粒細(xì)胞單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)（其中自測數(shù)據(jù)占79.29%），通過聚類分析發(fā)現(xiàn)，中性粒細(xì)胞可分為10大群，包括HLA-DR+CD74+抗原遞呈型、VEGFA+SPP1+促血管新生型、CXCL8+IL1B+炎癥型，這些中性粒細(xì)胞分別對應(yīng)著不同的免疫表型、趨化因子特征和成熟狀態(tài)。在多個(gè)癌種中，HLA-DR+CD74+中性粒細(xì)胞與良好預(yù)后相關(guān)，而VEGFA+SPP1+中性粒細(xì)胞與不良預(yù)后相關(guān)。研究者通過綜合利用4種單細(xì)胞軌跡算法、多重免疫熒光、流式細(xì)胞術(shù)等技術(shù)，表征了中性粒細(xì)胞的不同成熟狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)HLA-DR+CD74+中性粒細(xì)胞處于終末分化的成熟狀態(tài)。

研究者進(jìn)一步聚焦HLA-DR+CD74+中性粒細(xì)胞的功能和調(diào)控機(jī)制研究，通過單細(xì)胞代謝通路分析、小規(guī)模代謝物體外篩選等方式發(fā)現(xiàn)，亮氨酸可上調(diào)中性粒細(xì)胞的MHC-II類抗原遞呈分子及相關(guān)共刺激分子的表達(dá)。分子層面研究發(fā)現(xiàn)，亮氨酸通過線粒體結(jié)構(gòu)和功能重塑增強(qiáng)乙酰輔酶A的生成和MHC-II類分子啟動(dòng)子區(qū)的H3K27乙?；揎?，繼而上調(diào)HLA-DR等抗原遞呈分子。與此對應(yīng)，研究者發(fā)現(xiàn)HLA-DR+CD74+中性粒細(xì)胞可遞呈腫瘤新抗原至T細(xì)胞，重塑T細(xì)胞免疫組庫并增強(qiáng)抗原特異性應(yīng)答。這些結(jié)果揭示了HLA-DR+CD74+中性粒細(xì)胞的代謝可塑性及免疫促進(jìn)功能。

在此基礎(chǔ)上，研究者探索了抗原遞呈型中性粒細(xì)胞的抗腫瘤治療價(jià)值。研究者發(fā)現(xiàn)，多種類型的小鼠腫瘤中也存在CD74+抗原遞呈型中性粒細(xì)胞亞群。在小鼠模型中，富含亮氨酸飲食或CD74+中性粒細(xì)胞過繼治療可增強(qiáng)抗PD-1免疫療法的療效。而當(dāng)抗原遞呈型中性粒細(xì)胞過繼處理體外培養(yǎng)的患者來源腫瘤組織（Patient-derived tumor fragments，PDTFs）時(shí)，T細(xì)胞抗原特異反應(yīng)分子和殺傷分子均顯著升高。此外，基于腫瘤患者的免疫治療測序數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，抗原遞呈型中性粒細(xì)胞的豐度與免疫治療響應(yīng)程度呈顯著正相關(guān)。

綜上所述，本研究生成了跨癌種的中性粒細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組大數(shù)據(jù)集，深入分析了癌種特異及共有的中性粒細(xì)胞轉(zhuǎn)錄模式、細(xì)胞狀態(tài)、代謝特征和臨床相關(guān)性，闡明了HLA-DR+CD74+中性粒細(xì)胞的抗原遞呈功能和分子機(jī)制，發(fā)現(xiàn)了抗原遞呈型中性粒細(xì)胞誘導(dǎo)T細(xì)胞抗原特異反應(yīng)并促進(jìn)抗腫瘤免疫應(yīng)答的特性，揭示了抗原遞呈型中性粒細(xì)胞作為新型免疫治療策略的潛力。

中國科學(xué)院上海免疫與感染研究所張曉明研究員、復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院高強(qiáng)教授和樊嘉院士、復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院楊力研究員為本文通訊作者。中山醫(yī)院聯(lián)合培養(yǎng)博士生吳英成、馬家強(qiáng)，復(fù)旦大學(xué)楊旭鵬、南芳、張?zhí)斐蔀楣餐谝蛔髡摺１狙芯康玫椒▏退沟卵芯克鵆laude Leclerc教授、復(fù)旦大學(xué)雷群英教授、朱棣教授、美國哈佛大學(xué)麻省總院朱秀軒教授、上海交大免疫所王峰教授和王靜教授的有力支持。

張曉明研究員研究方向?yàn)椋海?）B細(xì)胞和創(chuàng)新抗體研究；（2）疾病單細(xì)胞組學(xué)。研究組正在招收有志于人類免疫學(xué)研究的優(yōu)秀博士后，提供有競爭力的薪酬待遇和未來發(fā)展機(jī)遇。聯(lián)系方式：xmzhang@siii.cas.cn。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.02.005