2024年1月18日，中國科學(xué)院上海藥物研究所柳紅團(tuán)隊(duì)與臨港實(shí)驗(yàn)室王江團(tuán)隊(duì)在國際學(xué)術(shù)期刊Advanced Science上發(fā)表題為“Direct Construction of C-Alkyl Glycosides from Non-Activated Olefins via Nickel-Catalyzed C(sp3)-C(sp3) Coupling Reaction”的研究論文。該團(tuán)隊(duì)在烷基碳苷類化合物高效合成方面取得突破——使用廉價易得的非活化烯烴作為底物，通過鎳催化C(sp3)-C(sp3)偶聯(lián)實(shí)現(xiàn)烷基碳苷的立體選擇性構(gòu)建，為碳苷類化合物提供高效合成方法。

烷基碳苷廣泛存在于天然產(chǎn)物以及藥物分子中，具有較高的生物活性以及良好的體內(nèi)代謝穩(wěn)定性，但目前合成烷基碳苷的方法報(bào)道較少，且通常涉及有機(jī)金屬試劑或Micheal受體等活性試劑。因此如何利用廉價易得的試劑高效構(gòu)建烷基碳苷類化合物仍然是糖類合成方法學(xué)的難點(diǎn)與挑戰(zhàn)。

柳紅團(tuán)隊(duì)與王江團(tuán)隊(duì)長期致力于碳苷類化合物高效合成方法學(xué)和糖類創(chuàng)新藥物研究，并取得了系列成果。目前已經(jīng)構(gòu)建了10余種骨架約500個結(jié)構(gòu)多樣的碳苷類化合物庫，發(fā)現(xiàn)新型C,O-螺環(huán)芳基碳苷類SGLT2抑制劑LH-1801，目前處于臨床III期研究階段。同時該團(tuán)隊(duì)利用碳?xì)浠罨椒▽?shí)現(xiàn)氨基酸烷基碳苷及吲哚-2-脫氧糖碳苷的構(gòu)建，利用交叉偶聯(lián)方法高效且立體專一的實(shí)現(xiàn)β-脫氧糖碳苷的構(gòu)建 (Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 3491; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202300424; Adv. Synth. Catal. 2021, 363, 4926)。

本項(xiàng)研究中，該團(tuán)隊(duì)采用溴代糖作為糖基底物，利用廉價易得的非活化烯烴作為糖基端位自由基受體，成功發(fā)展烷基碳苷類化合物的合成新策略，實(shí)現(xiàn)了α構(gòu)型烷基碳苷類化合物的高效立體選擇性合成。

該方法反應(yīng)條件溫和簡單，以廉價的NiBr2(diglyme)作為催化劑，二乙氧基甲基硅烷作為氫源，在三齒配體L的作用下，實(shí)現(xiàn)溴代糖基底物與非活化烯烴的氫化偶聯(lián)反應(yīng)，完成α構(gòu)型烷基碳苷類化合物的立體選擇性構(gòu)建。該方法無需采用任何導(dǎo)向基或活化基團(tuán)的輔助，且反應(yīng)具有廣泛的底物適用性，可以耐受環(huán)氧環(huán)、硼酸酯、羥基等活性官能團(tuán)。此外，該方法也可以實(shí)現(xiàn)天然產(chǎn)物、氨基酸以及肽類分子的后期碳苷化修飾，表現(xiàn)出較強(qiáng)的實(shí)用性。同時，研究人員通過自由基捕獲實(shí)驗(yàn)及氘代實(shí)驗(yàn)等對反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行探索。

這一方法為烷基碳苷的構(gòu)建提供高效合成新策略，為糖類藥物的快速發(fā)現(xiàn)提供助力。

上海藥物所柳紅研究員與臨港實(shí)驗(yàn)室王江研究員為本論文共同通訊作者，上海藥物所博士研究生于常躍與碩士研究生徐穎歡為本論文共同第一作者。該項(xiàng)研究獲得了國家自然科學(xué)基金、國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、臨港實(shí)驗(yàn)室的資助。

原文鏈接：https://doi.org/10.1002/advs.202307226

Ni(II)催化烷基碳苷類合成新方法

（供稿部門：柳紅課題組）