2024年2月15日，《Neuron》期刊在線發(fā)表題為《Cell-type specific optogenetic fMRI on basal forebrain reveals functional network basis of behavioral preference》的研究論文。該研究由中國(guó)科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心（神經(jīng)科學(xué)研究所）梁智鋒研究組與徐敏研究組合作共同完成。該研究建立了清醒小鼠光遺傳 fMRI（opto-fMRI）實(shí)驗(yàn)范式，并利用此方法揭示了基底前腦（Basal forebrain，BF）四類神經(jīng)元（VGLUT2、ChAT、PV、SOM）細(xì)胞類型特異性調(diào)制的全腦BOLD激活及相應(yīng)的行為學(xué)偏好。此外，研究人員通過(guò)解碼模型將BF調(diào)制的BOLD激活、低維腦網(wǎng)絡(luò)和行為偏好聯(lián)系起來(lái)，揭示了小鼠行為偏好的潛在功能網(wǎng)絡(luò)基礎(chǔ)。

BF是一個(gè)在解剖學(xué)及神經(jīng)化學(xué)基礎(chǔ)上高度復(fù)雜的腦區(qū)，對(duì)許多腦功能有著重要的調(diào)節(jié)作用。雖然大多數(shù)研究聚焦于BF膽堿能（ChAT）神經(jīng)元對(duì)功能網(wǎng)絡(luò)及行為的影響，但BF內(nèi)大部分神經(jīng)元為非膽堿能，且對(duì)功能網(wǎng)絡(luò)及行為也有調(diào)節(jié)作用。同時(shí)，之前的研究大多局限于小范圍的環(huán)路水平，并且很少有研究在全腦尺度直接觀察并比較BF不同類型神經(jīng)元對(duì)腦網(wǎng)絡(luò)及相應(yīng)行為的調(diào)節(jié)作用。

為此，該研究建立了9.4T下清醒小鼠opto-fMRI實(shí)驗(yàn)范式。使用此方法，該研究首先表征了光遺傳誘發(fā)的BF細(xì)胞特異性神經(jīng)元激活產(chǎn)生的全腦BOLD響應(yīng)。進(jìn)一步，研究人員結(jié)合之前已發(fā)表的BF的細(xì)胞特異性一級(jí)投射結(jié)果，發(fā)現(xiàn)一級(jí)投射分布與BOLD激活的空間相似性較低，提示了細(xì)胞特異性BOLD 激活不僅僅由BF四類神經(jīng)元的一級(jí)投射所貢獻(xiàn)。因此，研究人員推測(cè)BF起源的二級(jí)投射主導(dǎo)了上述BOLD激活。于是，研究人員將包含BF起源的一級(jí)、二級(jí)投射矩陣進(jìn)行非負(fù)矩陣分解（NMF），得到6個(gè)低維結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)（也即NMF成分），發(fā)現(xiàn)低維結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)能夠很好的解釋BF四類神經(jīng)元的BOLD激活，說(shuō)明BF起源的二級(jí)投射主要貢獻(xiàn)了上述BOLD激活。

同時(shí)，研究人員使用與opto-fMRI相同的光遺傳刺激范式對(duì)小鼠進(jìn)行自由移動(dòng)條件下的行為學(xué)測(cè)試，發(fā)現(xiàn)BF四類神經(jīng)元激活引起不同的內(nèi)/外在導(dǎo)向行為偏好。其中VGLUT2，ChAT及PV神經(jīng)元激活分別偏好運(yùn)動(dòng)行為，新物體探索以及梳理毛發(fā)行為。

研究人員假定，光遺傳激活引起的全腦激活圖與小鼠行為引起的全腦激活圖可以由相同的NMF低維腦網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行重構(gòu)?；诖思僭O(shè)，研究人員構(gòu)建了新型解碼模型，以BF光遺傳引起的激活圖在NMF空間特征向量作為自變量，以BF光遺傳引起的行為學(xué)結(jié)果作為因變量，成功預(yù)測(cè)出四類行為在NMF低維空間中的特征向量。最后，結(jié)合低維結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)空間分布圖，成功構(gòu)建小鼠行為學(xué)引起的全腦激活圖。研究人員也開(kāi)展了同時(shí)行為監(jiān)測(cè)的fMRI實(shí)驗(yàn)及自由移動(dòng)行為的鈣光纖記錄實(shí)驗(yàn)，驗(yàn)證了上述預(yù)測(cè)的行為全腦激活圖的可靠性。

綜上所述，該研究建立了清醒小鼠opto-fMRI實(shí)驗(yàn)范式，并利用此方法揭示了BF四類神經(jīng)元調(diào)制的細(xì)胞類型特異性的全腦BOLD激活及相應(yīng)的行為學(xué)偏好；并且構(gòu)建了新型解碼模型，將核磁內(nèi)的BOLD激活與核磁外的行為偏好聯(lián)系起來(lái)，揭示了小鼠行為的背后潛在的功能網(wǎng)絡(luò)基礎(chǔ)，為從全腦角度探究小鼠行為提供了新視角。

圖1?|基于清醒小鼠光遺傳fMRI揭示BF細(xì)胞類型特異性的行為偏好及其功能網(wǎng)絡(luò)基礎(chǔ)。光遺傳激活BF四類神經(jīng)元引起細(xì)胞類型特異性的全腦激活及相應(yīng)的行為偏好。構(gòu)建的新型解碼模型將BF調(diào)制的BOLD激活、低維腦網(wǎng)絡(luò)和行為偏好聯(lián)系起來(lái)，預(yù)測(cè)出小鼠行為學(xué)引起的全腦激活圖。

中國(guó)科學(xué)院腦智卓越中心梁智鋒研究員、徐敏研究員為該論文共同通訊作者，論文由腦智卓越中心博士后鄒藝娟與童傳俊共同合作完成。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院松江研究院彭婉玲研究員，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院心臟重癥監(jiān)護(hù)中心邱越博士，腦智卓越中心研究生李疆雪與李葳帥、工程師裴孟超與張凱威、助理實(shí)驗(yàn)師夏盈對(duì)該研究做出了貢獻(xiàn)。該研究得到了中國(guó)科學(xué)院腦智卓越中心腦影像中心MRI平臺(tái)、腦科學(xué)數(shù)據(jù)與計(jì)算中心和實(shí)驗(yàn)鼠房的大力支持。該研究得到科技部、國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)、中國(guó)科學(xué)院、臨港實(shí)驗(yàn)室和中國(guó)博士后科學(xué)基金會(huì)的資助。