中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所、西南醫(yī)科大學首次解析調控巨噬細胞激活與2型糖尿病發(fā)生發(fā)展的新機制，揭示了CREB/ATF堿性亮氨酸拉鏈轉錄因子CREBZF在調控慢性炎癥及胰島素抵抗中的作用機理，為探索“巨噬細胞-脂肪細胞”對話機制及臨床2型糖尿病的診治提供了新思路與潛在策略。該研究成果于2024年1月29日在國際學術期刊Advanced Science在線發(fā)表。

2型糖尿病在世界范圍內廣泛流行，且患病率仍在持續(xù)升高。伴隨巨噬細胞積聚和活化的慢性脂肪組織炎癥與人類胰島素抵抗和2型糖尿病的發(fā)病密切相關，但是，其中的具體發(fā)病機制尚不明確。近年來，李于研究組發(fā)現(xiàn)CREBZF在脂質合成代謝、脂肪肝、肝纖維化、非酒精性脂肪性肝炎，以及肝損傷或肝切除誘導的肝臟組織再生方面發(fā)揮重要作用（Hepatology?2018/2020/2023, Diabetes?2021）。作為新型營養(yǎng)感應因子，CREBZF在免疫細胞與慢性炎癥中的作用尚未可知。

為進一步探究CREBZF在免疫細胞中的潛在作用，研究人員利用CREBZF巨噬細胞特異性敲除小鼠，發(fā)現(xiàn)CREBZF巨噬細胞特異性敲除可顯著緩解脂肪組織慢性炎癥反應與胰島素抵抗，從而證實CREBZF在調控2型糖尿病發(fā)病過程中起重要作用。研究人員進一步通過ChIP-seq、RNA-seq等多組學聯(lián)合分析，發(fā)現(xiàn)CREBZF通過與IκBα競爭性結合p65來促進NF-κB信號通路過度激活，從而加劇炎癥發(fā)生。聯(lián)合細胞共培養(yǎng)實驗中，研究人員發(fā)現(xiàn)CREBZF通過促進巨噬細胞向經典激活M1表型極化，以阻礙脂肪細胞響應胰島素信號。此外，研究人員通過高通量的藥物篩選平臺，發(fā)現(xiàn)溴隱亭能夠抑制巨噬細胞中CREBZF活性，并顯著抑制高熱量飲食誘導的促炎表型并改善機體代謝功能紊亂。在臨床脂肪組織樣本中也發(fā)現(xiàn)CREBZF高表達，且與促炎相關基因表達和胰島素抵抗呈正相關。

該研究揭示轉錄因子CREBZF通過調控NF-κB信號通路，進而加重慢性炎癥和胰島素抵抗的分子機制。提示CREBZF可能是介導肥胖相關慢性炎癥、系統(tǒng)性胰島素抵抗和2型糖尿病的關鍵因子。同時，該研究為通過靶向抑制巨噬細胞CREBZF防治2型糖尿病提供新思路與潛在策略。

中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所李于研究員、崔奧媛副研究員，西南醫(yī)科大學張春祥教授為本論文通訊作者。中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所博士研究生劉雨笑、蘇維彤和劉正帥為本論文共同第一作者。該研究得到國家自然科學基金委、國家科技部重點研發(fā)計劃、上海市市級重大專項、代謝性血管疾病四川省重點實驗室開放課題的資助，同時得到中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所所級公共技術中心的支持。

研究論文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202306685

巨噬細胞CREBZF調控脂肪組織慢性炎癥與2型糖尿病的模式圖

(在肥胖發(fā)生發(fā)展中，巨噬細胞CREBZF的過度激活通過與IκBα競爭性結合p65來增加NF-κB信號通路活性，從而加速脂肪組織慢性炎癥反應與胰島素抵抗。藥理學抑制巨噬細胞CREBZF活性可能是治療2型糖尿病的潛在策略)