1月2日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊EMBO Molecular Medicine在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所）許琛琦研究員、中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所生物與化學(xué)交叉中心朱正江研究員與上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院王志剛教授的最新研究成果“Shaping immune landscape of colorectal cancer by cholesterol metabolites”。該工作闡明了腸癌的“非同步”膽固醇合成通路產(chǎn)生膽固醇前體累積，從而誘導(dǎo)促炎型Th17細(xì)胞的新機(jī)制。

　　腫瘤免疫治療近年來(lái)獲得巨大突破，但是很多腫瘤類型對(duì)腫瘤免疫治療的響應(yīng)很差。根據(jù)其錯(cuò)配修復(fù)酶的缺失與否，腸癌可分為微衛(wèi)星穩(wěn)定型（MSS CRC）和微衛(wèi)星不穩(wěn)定型（MSI CRC）。MSS CRC占腸癌 85% 左右，對(duì)免疫檢查點(diǎn)阻斷療法幾乎不響應(yīng)，而MSI CRC則有很高的響應(yīng)率，表明這兩類腫瘤亞型具有差異性的免疫微環(huán)境。在MSS CRC中，促炎型的Th17細(xì)胞顯著富集，促進(jìn)腸癌的進(jìn)展并且抑制免疫檢查點(diǎn)阻斷療法的響應(yīng)率。然而Th17的富集原因卻不清楚。

　　在該項(xiàng)工作中，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)MSS CRC細(xì)胞能夠特異性地誘導(dǎo)Th17分化，而MSI CRC則沒(méi)有這個(gè)能力。MSS CRC細(xì)胞中，MYC異?；罨笊险{(diào)膽固醇合成通路SQLE等關(guān)鍵上游基因的表達(dá)，然而合成通路的最后一個(gè)酶DHCR24則不受MYC調(diào)控，因此沒(méi)有上調(diào)。這種“非同步”的合成通路造成Desmosterol等膽固醇前體的累積。Desmosterol等膽固醇前體可以直接活化核受體RORgt，促進(jìn)Th17的分化。靶向抑制腸癌細(xì)胞中膽固醇合成酶CYP51A1，可以降低膽固醇前體的累積，從而抑制Th17細(xì)胞的富集，進(jìn)而下調(diào)髓系細(xì)胞的免疫抑制活性并上調(diào)T細(xì)胞的殺傷活性，促進(jìn)抗腫瘤免疫反應(yīng)。該工作揭示了腫瘤膽固醇代謝的免疫調(diào)控新機(jī)制，并提出了一種MSS CRC治療的新策略。

　　分子細(xì)胞卓越中心博士后白軼冰、博士研究生汪欽數(shù)、上海有機(jī)化學(xué)研究所生物與化學(xué)交叉中心博士研究生李彤洲以及上海交通大學(xué)博士研究生尤偉強(qiáng)為該論文的共同第一作者。分子細(xì)胞卓越中心許琛琦研究員、上海有機(jī)化學(xué)研究所生物與化學(xué)交叉中心朱正江研究員與上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院王志剛教授為該論文共同通訊作者。北京大學(xué)張澤民教授、上海免疫與感染研究所郝沛研究員、分子細(xì)胞卓越中心陳劍峰研究員、楊巍維研究員、王廣川研究員、柳欣研究員、武漢大學(xué)宋保亮教授以及上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所錢(qián)友存研究員等對(duì)該工作給予了大力支持。該項(xiàng)工作得到了中國(guó)科學(xué)院、基金委、科技部等項(xiàng)目的資助，以及分子細(xì)胞卓越中心分子生物學(xué)技術(shù)平臺(tái)、細(xì)胞分析技術(shù)平臺(tái)、化學(xué)生物學(xué)技術(shù)平臺(tái)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)技術(shù)平臺(tái)和細(xì)胞庫(kù)/干細(xì)胞技術(shù)平臺(tái)的幫助與支持。

　　文章鏈接：https://www.embopress.org/doi/full/10.1038/s44321-023-00015-9

腸癌“非同步”膽固醇合成通路的免疫調(diào)控機(jī)制及干預(yù)策略