12月8日，國際學(xué)術(shù)期刊Genome Research在線發(fā)表了中國科學(xué)院分子細胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生物化學(xué)與細胞生物學(xué)研究所）石建濤研究員與上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院方海教授的最新研究成果“A DNA methylation haplotype block landscape in human tissues and preimplantation embryos reveals regulatory elements defined by comethylation patterns”。該研究收集了17種正常組織的全基因組DNA甲基化數(shù)據(jù)（WGBS），并鑒定出58,385個DNA甲基化單體水平上的共甲基化區(qū)間（MHB）。大規(guī)模數(shù)據(jù)整合分析表明，MHB富集在組織特異性增強子區(qū)域，并和基因的激活相關(guān)，是一種由DNA甲基化單體特征定義的轉(zhuǎn)錄調(diào)控元件。

　　DNA甲基化以及相關(guān)的調(diào)控元件在基因表達調(diào)控中發(fā)揮著重要的作用。傳統(tǒng)的方法大多利用平均甲基化來定義DNA甲基化相關(guān)的特征區(qū)域，比如UMR、LMR、PMD等 （Burger et al., 2013）。然而，這些方法只關(guān)注CpG位點的平均甲基化水平，而忽略了同一條染色體上的甲基化修飾模式（DNA甲基化單體）。相同的平均甲基化水平可能對應(yīng)完全不同的DNA甲基化單體特征，因此具有不同的調(diào)控功能。此外，DNA甲基化單體上的兩個CpG位點之間的甲基化狀態(tài)往往不是獨立的，可能存在顯著的關(guān)聯(lián)性。在前期的工作中，研究者利用遺傳學(xué)上連鎖不平衡的方法來識別共甲基化區(qū)域，并把它們命名為DNA甲基化單體區(qū)塊（MHB）（Shoemaker et al., 2010；Guo et al., 2017）。MHB作為生物標志物，在腫瘤早篩領(lǐng)域有較大的應(yīng)用前景（Wu et al., 2022），然而它們的組織特異性以及潛在的生物學(xué)功能仍然不明確。

　　在以往的研究中，石建濤研究組定義了一種新的DNA甲基化單體格式mHap（Zhang et al., 2021），并開發(fā)了相應(yīng)的分析工具mHapTk（Ding et al., 2022）和數(shù)據(jù)庫mHapBrowser（Hong et al., 2023），使得大規(guī)模、高效的整合分析成為可能。本研究收集了來自于17種正常組織的72個WGBS樣本數(shù)據(jù)，鑒定了每一種組織中的MHB。在矯正了平均甲基化的情況下，MHB比UMR、LMR更加富集染色質(zhì)開放區(qū)域，揭示MHB具有潛在的轉(zhuǎn)錄調(diào)控功能。整合ENCODE和Roadmap數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，MHB富集組織特異性的增強子，包括超級增強子。進一步分析發(fā)現(xiàn)，MHB傾向于分布在組織特性基因周圍，和基因的激活密切相關(guān)。在兩種組織中，即使平均甲基化相同的基因，MHB的獲得或者丟失也和差異基因表達顯著性相關(guān)。以上結(jié)果都顯示，MHB是一種由DNA甲基化單體特征定義的基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控元件。

　　分子細胞卓越中心研究生豐琰以及上海交通大學(xué)博士生張志強為該論文的共同第一作者。分子細胞卓越中心石建濤研究員和上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院方海教授為該論文的共同通訊作者。該項研究得到了分子細胞卓越中心高性能計算平臺的大力支持。該項目由國家自然科學(xué)基金資助。

　　文章鏈接：https://genome.cshlp.org/content/33/12/2041.abstract

正常組織共甲基化區(qū)間的鑒定