12月7日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Nature Immunology雜志在線(xiàn)發(fā)表中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所王瑩研究組和時(shí)玉舫研究員題為“Oleic Acid Availability Impacts Thymocyte Preprogramming and Subsequent Peripheral Treg Cell Differentiation”的研究成果。該研究發(fā)現(xiàn)胸腺基質(zhì)微環(huán)境中油酸可利用性影響并賦予發(fā)育中T細(xì)胞的表觀(guān)遺傳學(xué)印記，決定其成熟后向調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T cells, Treg）分化的潛能，揭示T細(xì)胞分化命運(yùn)調(diào)控的新窗口與新機(jī)制。

　　外周初始CD4+T細(xì)胞識(shí)別抗原并在特定因素刺激下被活化，分化為具有不同功能的T細(xì)胞亞群，如Th1、Th17、Th2、Treg，是機(jī)體免疫應(yīng)答與免疫調(diào)控的核心。以往研究從抗原濃度與親和力、共刺激與共抑制分子信號(hào)、炎癥因子類(lèi)型和代謝調(diào)控等多角度，揭示了初始CD4+ T細(xì)胞分化為不同亞群的調(diào)控特征與機(jī)制。然而，是否外周初始CD4+ T細(xì)胞向不同亞群分化的能力可以被其在胸腺發(fā)育過(guò)程中所接觸的微環(huán)境信號(hào)所決定仍不清楚。該研究發(fā)現(xiàn)，胸腺細(xì)胞的雙陰性（DN）階段是決定外周Treg分化命運(yùn)的重要調(diào)控窗口，易于受到胸腺基質(zhì)微環(huán)境中油酸可利用性的影響，為理解CD4+ T細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)提供新視角。

　　硬脂酰輔酶A去飽和酶（stearoyl CoA desaturase, SCD）是催化來(lái)源于食物或者從頭合成的飽和脂肪酸轉(zhuǎn)變?yōu)閱尾伙柡椭舅幔ㄓ退崤c棕櫚油酸）的限速酶。其中，人類(lèi)基因組中的2個(gè)SCD基因均與小鼠SCD1基因高度同源。研究發(fā)現(xiàn)，SCD1缺失顯著促進(jìn)小鼠外周血、淋巴結(jié)以及主要組織器官中Foxp3+ Treg的數(shù)量與比例，并賦予其抵抗自身免疫性疾病的能力，這一現(xiàn)象與SCD1缺失促進(jìn)初始CD4+ T細(xì)胞向Treg分化密切相關(guān)。利用條件性敲除小鼠、骨髓移植、胸腺移植和T細(xì)胞體外發(fā)育等體系，研究揭示SCD1在胸腺上皮細(xì)胞中的缺失是導(dǎo)致初始CD4+ T細(xì)胞向Treg的分化傾向性增加的主要原因，而非SCD1在T細(xì)胞中缺失所引起。更為重要的是，胸腺上皮細(xì)胞油酸的可利用性影響初始CD4+T 細(xì)胞向Treg分化潛能的關(guān)鍵窗口期是胸腺細(xì)胞DN2向DN3的發(fā)育階段。在油酸缺乏的胸腺微環(huán)境中，胸腺細(xì)胞內(nèi)表觀(guān)遺傳修飾酶DOT1L活性上調(diào)，借以H3K79me2修飾促進(jìn)DN3胸腺細(xì)胞中Atp2a2基因座的染色質(zhì)開(kāi)放水平。這一表觀(guān)遺傳學(xué)印記從DN3階段一直保留至初始CD4+ T細(xì)胞，使其在接受T細(xì)胞受體激活信號(hào)時(shí)，通過(guò)ATP2A2——calcium——NFAT——Foxp3信號(hào)軸促進(jìn)其向Treg分化。該項(xiàng)研究首次揭示胸腺基質(zhì)微環(huán)境中的油酸信號(hào)影響和預(yù)編程外周T細(xì)胞亞群分化偏好性的細(xì)胞與分子機(jī)制，不僅為理解不同生理病理環(huán)境中T細(xì)胞免疫調(diào)控機(jī)制提供了新視角，也為T(mén)reg的定向高效誘導(dǎo)及其在器官移植、自身免疫性疾病等治療中的應(yīng)用提供新策略與新方向。

　　中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所博士后林良宇、博士生胡明源為該論文的共同第一作者。中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所王瑩研究員、時(shí)玉舫研究員為論文的共同通訊作者。該工作得到中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所孔祥銀研究員、中國(guó)科學(xué)院干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)創(chuàng)新研究院王金勇研究員、以及上?？萍即髮W(xué)林立副研究員的合作支持。研究工作獲得科技部國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目、國(guó)家自然科學(xué)基金委的資助，以及中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所所級(jí)公共技術(shù)中心的支持。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41590-023-01672-1

圖例：胸腺基質(zhì)微環(huán)境中油酸的可利用性影響發(fā)育中T細(xì)胞，預(yù)編程其成熟后向Treg分化的細(xì)胞與分子機(jī)制