手性螺環(huán)一類重要的藥物優(yōu)勢骨架，廣泛存在于天然產(chǎn)物和藥物分子中，具有重要的生物學(xué)活性，但如何高效構(gòu)建這些結(jié)構(gòu)復(fù)雜的螺環(huán)骨架仍具挑戰(zhàn)，也是有機(jī)合成領(lǐng)域研究的難點(diǎn)和熱點(diǎn)之一。在過去的幾十年里，過渡金屬催化的不對稱C-H活化被認(rèn)為是構(gòu)建手性骨架的一種高效而簡潔的方法，在報(bào)道的反應(yīng)中通常采用末端烯烴和環(huán)烯烴作為重要的合成子來構(gòu)建復(fù)雜的多環(huán)骨架，而多取代的非端烯可能由于空間位阻和反應(yīng)活性低，在不對稱C-H活化反應(yīng)中很少涉及，具有較大挑戰(zhàn)性。 ??
中國科學(xué)院上海藥物研究所周宇課題組和柳紅課題組長期致力于螺環(huán)骨架化合物庫的構(gòu)建，前期通過過渡金屬催化、有機(jī)小分子催化等策略實(shí)現(xiàn)了多類螺環(huán)骨架的構(gòu)建 ( Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 21327; J. Org. Chem. 2016, 81, 8888; ACS Comb. Sci. 2016, 18, 220; Chem. Commun. 2014, 50, 14771)。在此基礎(chǔ)上，該研究團(tuán)隊(duì)聯(lián)合中國科學(xué)院上海藥物研究所/中科中山藥物創(chuàng)新研究院吳小偉課題組、丁侃課題組以及廣州醫(yī)科大學(xué)易偉課題組于2023年11月27日在 Cell Press旗下期刊 Chem Catalysis上發(fā)表題為“The synthesis of spirocyclopropane skeletons enabled by Rh(III)-catalyzed enantioselective C–H activation/[4 + 2] annulation”的研究論文。 ??
在本研究中，該團(tuán)隊(duì)通過對反應(yīng)條件的調(diào)控，在手性Rh(III)催化劑的作用下實(shí)現(xiàn)了芳基酰胺（含吲哚、吡咯、苯、萘、噻吩骨架）、丙烯酰胺與取代非末端烯烴亞甲基環(huán)丙烷 (MCPs) 等底物的不對稱C-H活化/[4+2]環(huán)合串聯(lián)反應(yīng)，高效高對映選擇性地實(shí)現(xiàn)了多種新穎結(jié)構(gòu)的螺環(huán)丙烷骨架的構(gòu)建。值得一提的是，本研究首次實(shí)現(xiàn)了小分子金屬催化劑催化丙烯酰胺底物與多取代烯烴底物之間的不對稱C-H活化/環(huán)化反應(yīng)。通過藥理活性篩選發(fā)現(xiàn)化合物( S)-3aj對胰腺癌細(xì)胞系BxPC-3具有較好的抗增殖活性 (IC 50 = 1.7 M)，是潛在的新型結(jié)構(gòu)抗胰腺癌先導(dǎo)化合物。該方法底物適用范圍廣、反應(yīng)條件溫和，具有優(yōu)良的收率和對映選擇性 (up to 98% yield, up to 99.7:0.3 er)，為新型螺環(huán)丙烷類藥物的合成提供了潛在有效的制備方法。 ??
研究團(tuán)隊(duì)還通過氫氘 (H/D) 交換實(shí)驗(yàn)、動力學(xué)同位素效應(yīng) (KIE) 和密度泛函理論計(jì)算(DFT)等研究，對該反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了詳細(xì)的探索，解釋了手性Rh(III)催化劑如何調(diào)控產(chǎn)物對映選擇性以及不同酰胺底物的反應(yīng)性的差別。 ??
上海藥物所博士研究生王淏、碩士研究生李一迪、南方醫(yī)科大學(xué)碩士研究生黃林、廣州醫(yī)科大學(xué)徐慧影博士和上海藥物所博士后焦峪坤為該論文共同第一作者。上海藥物所周宇研究員、吳小偉副研究員、柳紅研究員和廣州醫(yī)科大學(xué)易偉教授為該論文的共同通訊作者。上海藥物所丁侃研究員在藥理活性測試方面給予了支持和指導(dǎo)。本研究還得到了國家自然科學(xué)基金、上海浦江人才及廣東省科學(xué)基金的支持。 ??
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烯烴的不對稱C–H活化進(jìn)展及新螺環(huán)丙烷骨架的構(gòu)建 ??
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手性Rh(III)催化烯烴插入及環(huán)化的DFT研究 ??
