Chem Catal︱上海藥物所合作在螺環(huán)丙烷骨架的不對稱(chēng)合成方面取得新進(jìn)展

文章來(lái)源:上海藥物研究所  |  發(fā)布時(shí)間:2023-11-30  |  【打印】 【關(guān)閉

  
  手性螺環(huán)一類(lèi)重要的藥物優(yōu)勢骨架,廣泛存在于天然產(chǎn)物和藥物分子中,具有重要的生物學(xué)活性,但如何高效構建這些結構復雜的螺環(huán)骨架仍具挑戰,也是有機合成領(lǐng)域研究的難點(diǎn)和熱點(diǎn)之一。在過(guò)去的幾十年里,過(guò)渡金屬催化的不對稱(chēng)C-H活化被認為是構建手性骨架的一種高效而簡(jiǎn)潔的方法,在報道的反應中通常采用末端烯烴和環(huán)烯烴作為重要的合成子來(lái)構建復雜的多環(huán)骨架,而多取代的非端烯可能由于空間位阻和反應活性低,在不對稱(chēng)C-H活化反應中很少涉及,具有較大挑戰性。 ??
  中國科學(xué)院上海藥物研究所周宇課題組和柳紅課題組長(cháng)期致力于螺環(huán)骨架化合物庫的構建,前期通過(guò)過(guò)渡金屬催化、有機小分子催化等策略實(shí)現了多類(lèi)螺環(huán)骨架的構建 ( Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 21327; J. Org. Chem. 2016, 81, 8888; ACS Comb. Sci. 2016, 18, 220; Chem. Commun. 2014, 50, 14771)。在此基礎上,該研究團隊聯(lián)合中國科學(xué)院上海藥物研究所/中科中山藥物創(chuàng )新研究院吳小偉課題組、丁侃課題組以及廣州醫科大學(xué)易偉課題組于2023年11月27日在 Cell Press旗下期刊 Chem Catalysis上發(fā)表題為“The synthesis of spirocyclopropane skeletons enabled by Rh(III)-catalyzed enantioselective C–H activation/[4 + 2] annulation”的研究論文。 ??
  在本研究中,該團隊通過(guò)對反應條件的調控,在手性Rh(III)催化劑的作用下實(shí)現了芳基酰胺(含吲哚、吡咯、苯、萘、噻吩骨架)、丙烯酰胺與取代非末端烯烴亞甲基環(huán)丙烷 (MCPs) 等底物的不對稱(chēng)C-H活化/[4+2]環(huán)合串聯(lián)反應,高效高對映選擇性地實(shí)現了多種新穎結構的螺環(huán)丙烷骨架的構建。值得一提的是,本研究首次實(shí)現了小分子金屬催化劑催化丙烯酰胺底物與多取代烯烴底物之間的不對稱(chēng)C-H活化/環(huán)化反應。通過(guò)藥理活性篩選發(fā)現化合物( S)-3aj對胰腺癌細胞系BxPC-3具有較好的抗增殖活性 (IC 50 = 1.7 M),是潛在的新型結構抗胰腺癌先導化合物。該方法底物適用范圍廣、反應條件溫和,具有優(yōu)良的收率和對映選擇性 (up to 98% yield, up to 99.7:0.3 er),為新型螺環(huán)丙烷類(lèi)藥物的合成提供了潛在有效的制備方法。 ??
  研究團隊還通過(guò)氫氘 (H/D) 交換實(shí)驗、動(dòng)力學(xué)同位素效應 (KIE) 和密度泛函理論計算(DFT)等研究,對該反應機理進(jìn)行了詳細的探索,解釋了手性Rh(III)催化劑如何調控產(chǎn)物對映選擇性以及不同酰胺底物的反應性的差別。 ??
  上海藥物所博士研究生王淏、碩士研究生李一迪、南方醫科大學(xué)碩士研究生黃林、廣州醫科大學(xué)徐慧影博士和上海藥物所博士后焦峪坤為該論文共同第一作者。上海藥物所周宇研究員、吳小偉副研究員、柳紅研究員和廣州醫科大學(xué)易偉教授為該論文的共同通訊作者。上海藥物所丁侃研究員在藥理活性測試方面給予了支持和指導。本研究還得到了國家自然科學(xué)基金、上海浦江人才及廣東省科學(xué)基金的支持。 ??
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烯烴的不對稱(chēng)C–H活化進(jìn)展及新螺環(huán)丙烷骨架的構建 ??

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手性Rh(III)催化烯烴插入及環(huán)化的DFT研究 ??