11月14日，中國科學院上海免疫與感染研究所劉星研究員與哈佛大學Judy Lieberman教授及同濟大學張鵬教授團隊合作在Immunity發(fā)表題為Gasdermin D permeabilization of mitochondrial inner and outer membranes accelerates and enhances pyroptosis的封面文章，首次揭示并報道GSDMD介導線粒體損傷的分子機制，并進一步系統(tǒng)闡明其在細胞焦亡信號放大及增強機體抗感染/抗腫瘤免疫應答過程中的關鍵作用。

　　細胞焦亡（pyroptosis）是一種依賴Gasdermin蛋白家族質(zhì)膜打孔引發(fā)的新型細胞炎性程序性死亡，是機體免疫系統(tǒng)對抗外源病原菌入侵的主要手段之一，亦是近幾年腫瘤免疫治療領域研究新熱點，2022年William Coley腫瘤免疫大獎即授予三位該領域突出貢獻的科學家。線粒體是細胞死亡、分化、增殖及免疫反應中心樞紐，既往研究報道GSDMD/E介導的細胞焦亡早期伴隨線粒體損傷發(fā)生，但其具體分子機理及作用機制尚未可知。

　　為探究線粒體在細胞焦亡中的作用，研究人員首先用脂多糖（LPS）+尼日利亞菌素（Nigericin）處理單核巨噬細胞，發(fā)現(xiàn)在焦亡發(fā)生早期線粒體會發(fā)生去極化，同時活化的GSDMD-NT會轉(zhuǎn)位至線粒體并在其膜上成孔，導致線粒體膜通透；進一步通過對線粒體膜電位變化、ROS產(chǎn)生及細胞死亡統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)，GSDMD導致的線粒體功能障礙發(fā)生于細胞死亡之前，且線粒體缺陷會顯著降低細胞焦亡誘導。研究人員對相關機制的進一步研究表明：細胞焦亡早期GSDMD-NT會首先轉(zhuǎn)位至線粒體，并且在細胞膜成孔之前，造成線粒體損傷；該過程依賴心磷脂從線粒體內(nèi)膜（IMM）翻轉(zhuǎn)至外膜（OMM），且不依賴介導細胞凋亡的BAX、BAK蛋白和線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔等。體外實驗揭示：GSDMD-NT可直接損傷線粒體，并且GSDMD介導的線粒體損傷誘導3’端-5’端的核酸外切酶PNPT1釋放入胞質(zhì)，引發(fā)廣泛的mRNA降解以加重細胞焦亡發(fā)生、放大下游炎性反應。研究人員還揭示了線粒體損傷增強細胞焦亡誘導的機體抗腫瘤免疫應答。

　　綜上，該研究首次系統(tǒng)闡明細胞焦亡早期GSDMD誘導線粒體損傷的關鍵分子機制及其在細胞焦亡過程中的關鍵“不可逆轉(zhuǎn)性”及“信號放大”功能。該研究揭示了一種新型由Gasdermin成孔蛋白介導的線粒體細胞死亡通路，也為病原體感染及腫瘤等相關疾病的預防/治療提供了新的思路與靶點。

圖：細胞焦亡發(fā)生早期，GSDMD-NT介導線粒體損傷并放大下游炎癥反應及細胞焦亡

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