碳碳鍵（C(sp³)–C(sp³)）是有機(jī)分子三維結(jié)構(gòu)的核心化學(xué)鍵，其斷裂重組反應(yīng)可以實(shí)現(xiàn)分子結(jié)構(gòu)的快速改造與重構(gòu)，能為藥物分子合成提供新穎、高效的合成方法。然而碳碳單鍵的高鍵能、弱極化等特性使得這類轉(zhuǎn)化反應(yīng)尤為挑戰(zhàn)。特別是基于碳碳鍵的可逆斷裂與重構(gòu)碳中心實(shí)現(xiàn)手性富集這一課題，至今尚未得到有效解決。近日，中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所金屬有機(jī)化學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的左智偉課題組（課題組網(wǎng)站連接：http://zuogroup.sioc.ac.cn）利用配體金屬電荷轉(zhuǎn)移催化（LMCT catalysis）策略，首次實(shí)現(xiàn)了非張力碳碳鍵斷裂-立體重組，為仲醇和叔醇的不對(duì)稱合成提出了新范式。該催化體系建立了手性放大和手性富集的新過程，突破了去消旋化反應(yīng)不能應(yīng)用于連續(xù)手性和季碳手性的局限，通過系統(tǒng)性機(jī)理研究，進(jìn)一步揭示了去消旋化反應(yīng)中催化劑手性放大的倍增效應(yīng)和立體選擇性乘積公式（er=k_Rk_-S/k_Sk_-R）。相關(guān)研究成果以《Multiplicative enhancement of stereoenrichment by a single catalyst for deracemization of alcohols》為題，于2023年10月26日在線發(fā)表于《科學(xué)》雜志（DOI：10.1126/science.adj0040），中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所是論文唯一通訊單位。

　　左智偉課題組一直致力于惰性鍵選擇性轉(zhuǎn)化研究，結(jié)合金屬有機(jī)和光化學(xué)，提出并發(fā)展了LMCT催化和自由基介導(dǎo)惰性鍵均裂的協(xié)同策略（Chem Rev. 2022, 122, 2429），針對(duì)碳碳鍵斷裂轉(zhuǎn)化一般需要依賴張力釋放或?qū)蜉o助活化等挑戰(zhàn)，建立了LMCT催化烷氧自由基介導(dǎo)的非張力碳碳鍵斷裂轉(zhuǎn)化新體系，在過去幾年中利用碳碳鍵作為非傳統(tǒng)官能團(tuán)實(shí)現(xiàn)了一系列轉(zhuǎn)化反應(yīng)（JACS. 2021, 143, 4896. ACIE. 2021, 60, 5370. Chem. 2020, 6, 266; JACS. 2019, 141, 10556; JACS. 2018, 140, 13580; ACIE. 2016, 55, 15319）。碳碳鍵斷裂之后如果能夠再次形成，融合LMCT 催化和不對(duì)稱催化模式，實(shí)現(xiàn)碳碳鍵斷裂-立體重組的新過程，就能直接將消旋體轉(zhuǎn)化為光學(xué)活性產(chǎn)品，為去消旋化提供新途徑。相比于立體選擇性 鍵光敏異構(gòu)化（Bach, et al. Nature 2018,564,240）和立體選擇性碳?xì)滏I可逆形成為代表的策略（Knowles, et al. Science 2019, 366, 364;Luo, et al. Science 2022, 375, 869; Jiang, et al. ACIE. 2022, 61, e202211241），這一途徑能夠利用碳碳鍵的結(jié)構(gòu)性優(yōu)勢(shì)，實(shí)現(xiàn)連續(xù)手性中心和季碳手性中心的去消旋化。

　　圖 1. 通過對(duì)映選擇性碳碳鍵斷裂重組策略實(shí)現(xiàn)催化去消旋化的范例

　　手性醇是藥物分子的重要合成砌塊，雖然已有很多優(yōu)異的不對(duì)稱催化合成反應(yīng)被報(bào)道，但是含多個(gè)手性中心的醇類化合物仍然是頗具挑戰(zhàn)性的合成目標(biāo)?？紤]到消旋體可以用經(jīng)典的加成反應(yīng)快速合成，實(shí)現(xiàn)醇的去消旋化就能為這一難題提供有效的解決思路。以2-苯基環(huán)戊醇為例，該分子存在兩個(gè)連續(xù)手性中心，有4個(gè)可能的立體異構(gòu)體，LMCT催化去消旋化反應(yīng)可以將消旋體混合物高選擇性的轉(zhuǎn)化為其中一個(gè)異構(gòu)體（1S，2R）(圖2)。在LED燈照射下, 反應(yīng)僅需使用手性磷酸和鈦催化劑就可以獲得優(yōu)異的立體選擇性，不需要外加任何當(dāng)量氧化還原試劑。

　　圖 2. 反應(yīng)條件優(yōu)化

　　如圖3所示，這種基于Ti-LMCT的光催化去消旋化策略適用于一系列具有連續(xù)手性中心或全取代季碳手性中心的外消旋醇。Zamifenacin，哌立度酯和貝尼地平等藥物中的基本結(jié)構(gòu)單元手性3-羥基哌啶也可以通過去消旋化實(shí)現(xiàn)手性富集。該去消旋化反應(yīng)對(duì)于全取代季碳手性中心的叔醇底物同樣適用， -位被不同電性芳環(huán)或烷基取代的3-羥基哌啶叔醇可以成功實(shí)現(xiàn)三級(jí)碳手性中心的構(gòu)建。值得一提的是，即使是高張力的環(huán)丁醇類化合物仍能很好的兼容。另外，七元環(huán)的仲醇和叔醇也能適用于去消旋化反應(yīng)。

　　圖 3. 環(huán)狀醇底物范圍

　　進(jìn)一步探索發(fā)現(xiàn)此反應(yīng)對(duì)于鏈狀醇也同樣適用。1, 2-二芳基取代的氨基醇是手性配體合成的重要砌塊，傳統(tǒng)方法路線長(zhǎng)且難以實(shí)現(xiàn)高的立體選擇性。當(dāng)以手性雙惡唑啉L8作為配體時(shí)，Ti-LMCT催化體系以優(yōu)異的收率和立體選擇性實(shí)現(xiàn)了氨基醇的消旋化，為這一類重要的手性配體砌塊提供了實(shí)用的合成方法。

　　圖4. 非環(huán)狀醇去消旋化反應(yīng)

　　為了探究反應(yīng)可能的機(jī)理，作者首先通過氘代實(shí)驗(yàn)排除了HAT或串聯(lián)的氧化還原過程作為可能的去消旋化途徑(圖5A)。使用消旋順式、反式、或(1R, 2R)-2-苯基環(huán)戊醇，反應(yīng)均以相同的立體選擇性立體匯聚式的得到(1S, 2S)-構(gòu)型產(chǎn)物，支持了反應(yīng)經(jīng)由C–C鍵斷裂生成了共同的前手性中間體(圖5B)。在獲得[Ti(IV)L]配合物單晶（XRD 確認(rèn)）的基礎(chǔ)上，作者原位合成了配合物[Ti(IV)L(OR)]，并通過¹H NMR以及DOSY表征了其結(jié)構(gòu)。穩(wěn)態(tài)光解實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了Ti(IV)配合物的LMCT均裂過程(圖5C)。對(duì)于環(huán)烷醇類底物14，通過EPR實(shí)驗(yàn)監(jiān)測(cè)到由烷氧自由基快速斷裂所產(chǎn)生的烷基自由基分別被DMPO和 PBN捕獲得到的加合物的信號(hào)。為了進(jìn)一步驗(yàn)證反應(yīng)中醛作為關(guān)鍵中間體，作者進(jìn)行了交叉實(shí)驗(yàn)，在氨基醇46的去消旋化體系中加入活性更高的對(duì)氟苯甲醛，新的對(duì)氟取代氨基醇的生成明確支持了醛和 -斷裂產(chǎn)生的碳中心自由基作為去消旋化反應(yīng)中的共同中間體。以上機(jī)理實(shí)驗(yàn)都支持反應(yīng)經(jīng)歷了自由基介導(dǎo)的C–C鍵斷裂和C–C鍵形成的反應(yīng)途徑。

　　最后作者對(duì)碳碳鍵斷裂和形成步驟中的立體選擇性控制和產(chǎn)物er值的關(guān)系進(jìn)行了探討。以氨基醇底物46為例，成鍵步驟的立體誘導(dǎo)可以通過syn-46底物的初始動(dòng)力學(xué)結(jié)果估算，在反應(yīng)的初始階段，新形成anti-46的er值(75:25)可近似為成鍵步驟的選擇性，即k_R/k_S = 3:1。這一結(jié)果可以進(jìn)一步通過醛52和亞胺54在TiCl₃, L8存在下還原偶聯(lián)反應(yīng)的選擇性確認(rèn)。接著，通過向反應(yīng)體系中加入大量自由基捕獲試劑55實(shí)現(xiàn)基于對(duì)映選擇性C–C鍵斷裂的動(dòng)力學(xué)拆分，氨基醇46斷鍵過程的選擇性可估算為k-_S/k-_R = 8.1:1。經(jīng)過簡(jiǎn)單的動(dòng)力學(xué)方程推導(dǎo)，可以得到立體選擇性乘積公式 (er = k_Rk-_S/k_Sk-_R)，由此可以預(yù)測(cè)達(dá)到平衡時(shí)產(chǎn)物最終的立體選擇性為96:4 er，這與去消旋化反應(yīng)的實(shí)驗(yàn)值(er 97:3)基本一致，驗(yàn)證了去消旋化反應(yīng)中催化劑手性放大的倍增效應(yīng)。

　　該研究基于碳碳鍵的可逆斷裂與重構(gòu)過程實(shí)現(xiàn)手性富集，為手性醇的高效高立體選擇性合成提供了新策略，拓展了 LMCT 催化在不對(duì)稱合成中的應(yīng)用，為去消旋化反應(yīng)的研究提供了新思路，闡釋了碳碳鍵選擇性斷裂與重組的新機(jī)制和催化劑手性放大的倍增效應(yīng)，為不對(duì)稱催化策略和催化劑的設(shè)計(jì)與優(yōu)化提供了新思路。

　　圖 5. 初步反應(yīng)機(jī)理研究

　　 該論文的共同第一作者為中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所博士生文璐、研究助理丁佳、博士生段凌霏，左智偉研究員為通訊作者，分析測(cè)試中心吳劍博士提供了核磁共振測(cè)試方面的支持。該研究得到了國(guó)家杰出青年科學(xué)基金，科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃，中科院上海分院基礎(chǔ)研究特區(qū)計(jì)劃的大力資助。